Ločitev povezave med depresijo in učinki ketamina proti utrujenosti
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 in Carlos A.Zarate Jr.2
Division of Intramural Research, National Institute of Nursing Research, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland ZDA
Experimental Therapeutics & Pathophysiology Branch, Intramural Research Program, National Institute of Mental Health, NIH, Bethesda, Maryland, ZDA
Povzetek
OzadjeUtrujenostin depresija sta tesno povezana. Namen te sekundarne analize je bil razumeti razmerja med depresijo in izboljšavami v specifičnih domenah depresije naproti utrujenostiučinki ketamina, o katerih smo že poročali.MetodeTa sekundarna analiza je ponovno ovrednotila podatke, zbrane longitudinalno od 39 bolnikov z veliko depresivno motnjo, odporno na zdravljenje (MDD), vključenih v dvojno slepo, randomizirano, s placebom nadzorovano navzkrižno preskušanje z uporabo ene intravenske infuzije ketaminijevega klorida ({{5} }.5 mg/kg v 40 minutah) ali placebo. Mediacijski model je ocenil učinek depresije na aproti utrujenostiučinke enkratnega odmerka intravenskega ketamina v primerjavi s placebom 1. dan po infuziji.Utrujenostje bil izmerjen s pomočjo Nacionalnega inštituta za zdravje - BriefUtrujenostInventar (NIH-BFI), depresijo pa je ocenil Montgomery-Ǻsbergova lestvica za ocenjevanje depresije (MADRS).RezultatiV primerjavi s placebom je ketamin znatno izboljšal utrujenost (p=.0003), kot je izmeril NIH-BFI, vendarproti utrujenostiučinki ketamina so izginili (p=.47) pri nadzoru depresije, merjeno s skupnim rezultatom MADRS. V tem študijskem vzorcu so bili učinki ketamina proti utrujenosti večinoma posledica sprememb v motivaciji in rezultatov depresivnega razpoloženja.Sklepi V tej študiji ketamin ni imel posebnega učinka na utrujenost razen njegovih splošnih antidepresivnih učinkov pri bolnikih z depresijo, odporno na zdravljenje. Natančneje, zdi se, da so učinki ketamina proti utrujenosti, opaženi v tej študiji, razloženi z učinki ketamina na dve domeni simptomov depresije: motivacijo in depresivno razpoloženje. Ugotovitve študije kažejo, da je treba učinke ketamina proti utrujenosti oceniti z ukrepi, specifičnimi za utrujenost, razen NIH-BFI, ali pa bi morale prihodnje študije vključiti utrujene bolnike brez depresije. Utrujenost in depresija sta kompleksna konstrukta, vendar je njuna povezava dobro dokumentirana (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Oba pomembno vplivata na zmožnost opravljanja vsakodnevnih dejanj in podpirata večjo funkcionalno prizadetost (Lin in sod., 2013; Milanovic in sod., 2018). V številnih poročilih so bili močno povezani (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Vendar pa nekateri dokazi kažejo, da sta depresija in utrujenost različna konstrukta, na primer opaženo je, dautrujenostsimptomi vztrajajo tudi po remisiji depresije (Ferguson et al., 2014). Kljub temu ločevanjeutrujenostpred depresijo, zlasti pri ocenjevanju rezultatov zdravljenja, še vedno predstavlja izziv zaradi omejitev razpoložljivih orodij za razlikovanje enega konstrukta od drugega.
Nemotivacija je pogost simptom depresije, pa tudi utrujenosti (Hegerl & Ulke,2016). Primanjkuje informacij o razmerju med motivacijo in utrujenostjo, zlasti v klinični populaciji. Večina študij, ki so raziskovale povezavo med motivacijo in utrujenostjo, je uporabila predklinične modele. Amotivacija je povezana s konstelacijo negativnih simptomov, kot je apatija, za katero je značilno zmanjšano zanimanje za sodelovanje pri namenskem vedenju, pomanjkanje pobude, težave pri začetku ali vzdrževanju dejavnosti do konca, pomanjkanje zaskrbljenosti ali brezbrižnosti in sploščen učinek ( Pluck & Brown, 2002). Prejšnja študija je predlagala skupni biološki mehanizem za razlago motivacije in utrujenosti pri podskupini depresivnih bolnikov (Raison & Miller, 2011). Nadaljnje preiskave za raziskovanje tega odnosa so upravičene. Prejšnje delo naše ekipe je pokazalo, da ima en sam odmerek ketamina (intravenski odmerek 0,5 mg/kg) hitre in trajne učinke proti utrujenosti 40 minut po infuziji, ki so trajale do 2 dni po infuziji (Saligan et al., 2016). Pravzaprav je bila velikost učinka razlike med ketaminom in placebom največja 2. dan (d=0,59). Kar ni znano, je, ali so učinki ketamina proti utrujenosti izrazito povezani s povezavo depresije z utrujenostjo. Poznavanje obsega povezave med depresijo in učinki ketamina proti utrujenosti je pomembno za identifikacijo morebitnih skupnih ali ločenih bioloških poti, ki ločujejo utrujenost od depresije. Trenutno etiologija utrujenosti ni znana.
Naša raziskovalna skupina išče možnosti za identifikacijo možnih terapevtskih ciljev za izčrpavajoča stanja utrujenosti in depresije. Poleg tega, ker se zdi, da sta klinično medsebojno povezana, je bolj pomembno najti način za razumevanje vpliva enega na drugega, zlasti pri ocenjevanju rezultatov zdravljenja. V ta namen smo v naša klinična preskušanja vključili neodvisne meritve utrujenosti in depresije. Razvili smo Nacionalni inštitut za zdravje – kratek seznam utrujenosti (NIH-BFI) kot posebno merilo utrujenosti v kontekstu depresije (Saligan et al., 2015) in uporabili Montgomery-Asbergovo lestvico za ocenjevanje depresije (MADRS), pogosto uporabljeno enodimenzionalno merilo simptomov depresije (Montgomery & Asberg, 1979). Naša objavljena poročila o učinkih ketamina proti depresiji in utrujenosti nudijo edinstveno možnost za izboljšanje našega razumevanja, kako sta utrujenost in depresija tesno povezani (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Še pomembneje je, da so novi podatki, zbrani v kliničnih preskušanjih ketamina Nacionalnega inštituta za duševno zdravje, namenjeni oceni mehanizma delovanja ketamina, pripravljeni ugotoviti, katera izboljšava na določenih področjih depresije je povezana z učinki ketamina proti utrujenosti (Ballard et al., 2018). Ta študija je preučevala povezavo depresije s hitrimi učinki enkratnega intravenskega odmerka ketamina proti utrujenosti. Poleg tega je študija odkrila izboljšave specifičnih domen simptomov depresije, ki so povezane z učinki ketamina proti utrujenosti. Ugotovitve iz te študije lahko izboljšajo naše razumevanje tapiserije simptomov, ki se lahko pojavijo sočasno ali so tesno povezani s tem večdimenzionalnim konstruktom utrujenosti. Te informacije so klinično uporabne za izboljšanje konceptualne definicije utrujenosti in za prepoznavanje skupnih in ločenih bioloških poti za razvoj optimalne terapije.
Ključne besede:utrujenost,ketamin,depresija
Metode
Oblikovanje in predmeti
To je sekundarna analiza podatkov, zbranih iz prvotne študije (NCT00088699)(Nugent et al., 2018). Ta študija je bila dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana navzkrižna klinična študija, ki je raziskovala učinkovitost ketamina kot intervencije pri zmanjševanju simptomov depresije pri bolnikih z veliko depresivno motnjo (MDD). Ta analiza vključuje 35 bolnikov z MDD, opisanih v publikaciji Nugent et al., ter štiri dodatne udeležence, ki so bili zbrani za dodatne analize biomarkerjev/spanja (Nugent et al., 2018). Informirano soglasje je bilo pridobljeno za vse udeležence študije. Študija je bila izvedena v kliničnem centru NIH v Bethesdi v Marylandu. Udeleženci z MDD, odpornim na zdravljenje (merila DSM-IV), so prejeli eno samo infuzijo ketaminijevega klorida intravensko v odmerku 0,5 mg/kg v 40 minutah ali placebo v 2 poskusnih dneh, ločenih z 2 tednoma.
Moški in ženske, stari od 18 do 65 let z diagnozo ponavljajočega se MDD brez psihotikeznačilnosti, kot so bile diagnosticirane z uporabo Structured Clinical Interview for Axis I DSM-IV Disorders Patient Version (First MB, 2001), in s starostjo začetka Manjšim ali enakim 40 let so bili primerni udeleženci. Potencialni udeleženci so bili vključeni, če so imeli rezultat več kot ali enak 20 na MADRS (Montgomery in Asberg, 1979) ob pregledu in pred vsako infuzijo. Poleg tega se vsak subjekt ni moral odzvati na vsaj eno predhodno ustrezno preskušanje z antidepresivi, kot je bilo ocenjeno z obrazcem o zgodovini zdravljenja z antidepresivi, in doživljati trenutno veliko depresivno epizodo, ki je trajala vsaj štiri tedne (Sackeim, 2001). Preiskovanci bodisi niso prejemali zdravil bodisi so jim zdravila postopno zmanjševali najmanj dva tedna pred randomizacijo (5 tednov za fluoksetin, 3 tedne za aripiprazol). Posamezniki z diagnozo DSM IV odvisnosti ali zlorabe od drog ali alkohola v zadnjih treh mesecih, resne ali nestabilne bolezni ali nekorigiranega hipo- ali hipertiroidizma so bili izključeni. Dodatne podrobnosti študije so bile že objavljene (Nugent sod. 2018).
Ukrepi
Utrujenost so ocenili z uporabo NIH-BFI s sedmimi točkami, ki ga je upravljal zdravnik in je bil validiran namerijo utrujenost ločeno od depresije v kontekstu depresivnih motenj (Saligan et al., 2015). Vse postavke so bile ocenjene v padajočem vrstnem redu Likertovega tipa odziva od nobenega ali normalnega do najhujših simptomov. Težave s koncentracijo in utrujenost so bile ocenjene od 0 do 6, medtem ko so bili utrujenost, delo in dejavnosti ter zaostalost ocenjeni od 0 do 4. Razdražljivost je bila ocenjena od 0 do 8 in splošno somatsko simptomi so bili ocenjeni od 0 do 2. Vse postavke, razen zaostalosti, so od anketiranca zahtevale, naj se spomni svojih izkušenj v preteklem tednu, medtem ko je zaostalost v realnem času ocenil klinik, ki je vodil intervju. Skupni rezultati NIH-BFI so se gibali med 0–34, pri čemer višji rezultat NIH-BFI kaže na resnost simptomov utrujenosti. Depresija je bila ocenjena s 10-postavko MADRS. MADRS je zanesljiv in veljaven enodimenzionalni instrument za ocenjevanje šest-jedrnih depresivnih simptomov, kot so navidezna žalost, prijavljena žalost, notranja napetost, utrujenost, nezmožnost čutenja in pesimistične misli (Montgomery & Asberg, 1979). Vse postavke MADRS so bile ocenjene tudi z uporabo padajočega vrstnega reda Likertovega tipa odziva od 0 (brez ali normalno) do 6 (najhujši simptom). Podobno MADRS ocenjuje izkušnjo udeleženca v zadnjem tednu. Skupni rezultat MADRS se giblje od 0 do 60 točk, pri čemer višji skupni rezultati kažejo na večje simptome depresije. Oba ukrepa sta bila izvedena s kliničnimi intervjuji z usposobljenim osebjem za klinične raziskave. Oba vprašalnika sta bila uporabljena zjutraj na začetku in 1. dan (24 ur) po infuziji ketamina.
Specifične domene simptomov so bile ocenjene z uporabo prejšnjih rezultatov raziskovalnega faktorjaAnaliza (EFA) MADRS, Hamiltonove lestvice za ocenjevanje depresije (HAMD), Snaith-Hamiltonove lestvice za ocenjevanje ugodja (SHAPS) in Beckovega popisa depresije (BDI) (Ballard et al., 2018). Podlestvice depresije EFA so vključevale depresivno razpoloženje, napetost, negativno kognicijo, motnje spanja, samomorilne misli, zmanjšan apetit in amotivacijo. Ocene za osmo razpoložljivo podlestvico, anhedonijo, so bile pridobljene le iz približno polovice vzorca in so bile zato izključene iz analize. V tej analizi so bile uporabljene ocene iz osmih ocen (–60 minut pred infuzijo ketamina, nato 40 minut, 80 minut, 120 minut, 230 minut, 1. dan, 2. dan, 3. dan po infuziji ketamina), vendar je bil 1. dan izbran kot časovno točko zanimanja, saj je v korelaciji z največjim odzivom ketamina.
Analize podatkov.
Opisna statistika je opisala demografske in klinične lastnosti študijeudeležencev. Ustvarjen je bil mediacijski model, da bi ugotovili, ali je učinek ketamina na simptome depresije odgovoren za njegov učinek na utrujenost. Ker mora biti predlagana mediatorska spremenljivka povezana z zdravljenjem (Kraemer et al., 2002), smo potrdili, kot smo že poročali (Nugent et al., 2018), pomemben učinek ketamina v primerjavi s placebom na skupni rezultat MADRS. Nato smo ovrednotili učinek ketamina v primerjavi s placebom na skupni rezultat NIH BFI. Na koncu smo v model vnesli skupni rezultat MADRS (domnevni mediator) in dokumentirali, ali je bil statistično pomemben in ali je učinek ketamina v primerjavi s placebom ostal statistično pomemben v njegovi prisotnosti. Ta postopek je bil ponovljen v nadaljnjih analizah z uporabo podlestev depresije EFA kot potencialnih mediatorjev. Uporabljeni so bili splošni linearni mešani modeli. Ponavljajoči se učinek (kategoričnega) časa je bil vnesen za vsako zdravilo, ugnezdeno znotraj subjekta, z nestrukturirano kovariančno matriko. Naključno prestrezanje za vsakega subjekta je bilo uporabljeno za upoštevanje gnezdenja zdravil znotraj subjekta. Stopnje svobode so bile izračunane z uporabo Kenward-Rogerjevega približka. Osnovne ocene so bile modelirane in učinek ketamina je bil ocenjen z uporabo kontrasta med izhodiščem in razliko 1. dne za vsako zdravilo. Cohenova velikost učinka d je bila izračunana z uporabo ocenjene razlike, standardne napake in prostostnih stopenj tega kontrasta. Infuzijo smo vnesli kot sospremenljivko. Tako zdravilo kot domnevni mediator sta bila pred analizo osredotočena na povprečje vzorca. Glede na raziskovalno naravo teh sekundarnih analiz je bila alfa neprilagojena (= .05, dvostransko).
Rezultati
Vzorec.
V to sekundarno poročilo so bili vključeni odgovori 39 udeležencev študije z MDDanalizo. Povprečna starost je bila 36,26 (± 10,06) let, 59 odstotkov vzorca pa je bilo žensk.
Depresija kot posrednik učinkov ketamina proti utrujenosti.
Rezultati NIH-BFI so se ob uporabi ketamina znatno izboljšali v primerjavi s placebom (d=0.95,95-odstotni IZ: 0,45 – 1,45). Vendar je bil ta učinek v celoti posredovan s skupno oceno MADRS; ko je bil v model vnesen skupni rezultat MADRS, ni bilo posebnega učinka ketamina na rezultat NIH-BFI (d=0.06, 95-odstotni IZ: −0). 42 – 0.54). Obratno ni bilo res; medtem ko je bil NIH-BFI delni mediator učinka ketamina na skupni rezultat MADRS (glej sliko 1), je predstavljal le majhen delež učinka (d=1.16, 95-odstotni IZ: {{ 25}}.69 – 1,64 v primerjavi z d=0.79, 95-odstotni IZ: 0,29 – 1,29).
Specifične domene simptomov depresije kot mediatorji učinka proti utrujenostiKetamin.
Večina domen specifičnih simptomov depresije predstavlja le zelo majhen delobseg učinka ketamina na utrujenost, kot ga je izmeril NIH-BFI, pri čemer se velikost učinka le rahlo zmanjša (tabela 1). Izjemi sta bili depresivno razpoloženje in amotivacija, ki sta predstavljala večino učinka ketamina na NIH-BFI.
Diskusija
Pri teh bolnikih z MDD, odpornim na zdravljenje, lahko ketamin hitro izboljša utrujenostsimptomi. Vendar ta študija kaže, da je pri tej populaciji to izboljšanje večinoma pojasnjeno z njegovimi širšimi antidepresivnimi učinki, ne pa z edinstvenim učinkom proti utrujenosti. Natančneje, učinki ketamina na amotivacijo in depresivno razpoloženje, obe domeni simptomov depresije, so v celoti pojasnili učinke ketamina proti utrujenosti. Ugotovitve študije so klinično pomembne iz dveh razlogov: (1) ketamin je lahko učinkovit pri zdravljenju afektivnih podtipov utrujenosti in (2) utrujenost in depresija si lahko delita skupna biološka omrežja.
Ugotovitve študije so pokazale, da je učinek ketamina proti utrujenosti edinstvenneodvisno od učinka ketamina na zmanjšan spanec. Povezava med utrujenostjo in motnjami spanja je bila ugotovljena (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). Spanje brez obnovitve je bilo pomembno povezano z vsakodnevno utrujenostjo pri zdravih mladih odraslih brez nespečnosti (Tinajero et al., 2018). Podobno so bile spremembe v utrujenosti in spanju, povezane s staranjem, tesno povezane v longitudinalni študiji, ki je osem let spremljala tri starostne skupine (Åkerstedt et al., 2018). V tej študiji je pomanjkanje povezave med utrujenostjo in motnjami spanja zanimivo in vredno preiskave.
Lahko vplivate na razmerja med spremenljivkami, opaženimi v tej sekundarni analizis tem, kako so bili bolniki z MDD posebej izbrani za vključitev v analizo. Če so bili izbrani bolniki z utrujenostjo brez depresije, lahko opazimo različne odnose med spremenljivkami. Poleg tega ima ketamin v enem odmerku, uporabljen v tem kliničnem preskušanju, kratko razpolovno dobo in njegovi učinki so prehodni; zato so lahko razmerja med spremenljivkami, opaženimi v tej študiji, drugačna, če so bili uporabljeni ponavljajoči se odmerki ketamina ali druga zdravila z bolj trajnimi antidepresivnimi učinki.
Ugotovitve študije prav tako povečujejo možnost, da NIH-BFI morda ne zadostujeukrep za zajemanje utrujenosti kot ločenega konstrukta od depresije; to lahko pojasni, zakaj nismo mogli odkriti specifičnih učinkov ketamina proti utrujenosti, poleg njegovih antidepresivnih učinkov. Navsezadnje so bili elementi MADRS uporabljeni za razvoj NIH-BFI, njegove psihometrične lastnosti pa so bile ugotovljene z uporabo bolnikov z MDD (Saligan et al., 2015). Prihodnje študije bi morale razmisliti o uporabi drugih instrumentov za utrujenost, za katere je znano, da jasno merijo utrujenost, ločeno od depresije, ali razmisliti o dopolnitvi NIH-BFI z drugimi ukrepi, ki lahko zajamejo specifične domene utrujenosti, kot so vedenjske naloge, ki lahko ocenijo kognitivne in motivacijske vidike utrujenosti . Ugotovljena je bila dnevna variabilnost resnosti utrujenosti, kjer se pričakuje, da se bo resnost utrujenosti tekom dneva postopoma poslabšala (Dodge, 1982). Prihodnje študije bi morale razmisliti o uporabi ukrepov za utrujenost, ki lahko zajamejo te cirkadiane spremembe. Za obravnavo teh pomislekov v zvezi s klinično populacijo, uporabljeno v sekundarni analizi, in morebitno omejitvijo NIH-BFI za samostojno merjenje utrujenosti bi morale prihodnje študije raziskati edinstvene učinke ketamina proti utrujenosti z vključitvijo nedepresivnih bolnikov s klinično pomembna utrujenost. Ta sekundarna analiza je omejena z majhno velikostjo vzorca na zdravljenje odpornega MDD. Zato rezultatov te analize ni mogoče posplošiti na vse bolnike z MDD.
Sklepi
Ta študija je pokazala, da ketamin nima posebnega učinka na utrujenost, neodvisno od njegasplošne antidepresivne učinke z uporabo NIH-BFI pri bolnikih z depresijo. Nadalje je mogoče učinke ketamina proti utrujenosti razložiti z njegovimi lokalnimi učinki na amotivacijo in depresivno razpoloženje. Ta ugotovitev zagotavlja klinično pomembne informacije o uporabnosti ketamina kot potencialne terapije za specifične podvrste utrujenosti (npr. afektivna utrujenost), ki niso odvisne od bolezni. Študija poudarja potrebo po uporabi ukrepov, ki ocenjujejo določene ali več dimenzij utrujenosti v daljšem časovnem obdobju, ki bi zajel trajanje želenega učinka zdravljenja. Več teh ukrepov je navedenih v preteklem pregledu (Hjollund et al., 2007).
To je naš izdelek proti utrujenosti. Kliknite na sliko za več informacij!
Slika 1.Ketamin je bistveno izboljšal NIH-BFI (panel A), vendar so bili učinki ketamina proti utrujenosti v celoti upoštevani pri nadzoru skupnega rezultata MADRS (panel B). Učinek ketamina na skupni rezultat MADRS (panel C) ni bil upoštevan z njegovim učinkom na NIH-BFI (panel D). V vsaki plošči je učinek ketamina na izid razlika v izhodišču – primerjave 1. dne med pogoji in učinkom mediatorja na izid je naklon mediatorja na 1. dan.
Opomba:Učinek ketamina v primerjavi s placebom 1. dan na NIH-BFI (utrujenost) brez mediatorja v modelu, glede na katere vrednosti v tretjemstolpec primerjati, je d {{0}},95 (95-odstotni IZ: 0,45 – 1,45). Upoštevajte, da je velikost vzorca manjša za podlestvico Amotivation, na kateri je imelo podatke samo 25 udeležencev; učinek ketamina v primerjavi s placebom na NIH-BFI v tem podvzorcu je bil d=1.07 (95 odstotkov 0,41 – 1,72 (Ballard et al., 2018).
Reference
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Utrujenost pri multipli sklerozi in njen odnos do depresije in nevrološke invalidnosti. Mult Scler 2000; 6: 181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Razčlenjevanje heterogenosti depresije: Raziskovalna faktorska analiza v pogosto uporabljenih ocenjevalne lestvice depresije. J vpliva na motnjo. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018, 5. februar. [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Utrujenost, povezana z rakom, in njena povezava z depresijo in anksioznostjo: sistematični pregled. Psihosomatika 2009; 50: 440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Vpliv utrujenosti na izid zdravljenja s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina: Sekundarna analiza STAR*D. Curr Med Res mnenje DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. First MB, S. R, Gibbon M, Williams AR. (2001). Strukturirani klinični intervju za DSM-IV TR Axis I disorders, raziskovalna različica, izdaja za bolnike (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Utrujenost z navzgor in navzdol reguliranim možganskim vzburjenjem ne smemo zamenjevati. Prog Brain Res 2016; 229: 239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Ocena utrujenosti pri kronični bolezni: bibliografska študija merilnih lestvic utrujenosti. Health Qual Life Outcomes 2007; 5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Razlikovanje utrujenosti in depresije pri bolnikih z rakom. Semin Clin Neuropsychiatry 2003; 8: 229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG in Agras WS (2002). Mediatorji in moderatorji učinkov zdravljenja v randomiziranih kliničnih preskušanjih. Arhiv splošne psihiatrije, 59 (10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Longitudinalna razmerja med subjektivno utrujenostjo, kognitivno funkcijo in vsakodnevnim delovanjem v starosti. Int Psychogeriatr, 25 (2): 275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovič M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Funkcionalna kompetenca pri veliki depresivni motnji: objektivna uspešnost in subjektivne percepcije. J Affect Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: Nova lestvica depresije, zasnovana tako, da je občutljiva na spremembe. Br J Psihiatrija 1979; 134: 382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Ketamin ima izrazite elektrofiziološke in vedenjske učinke pri depresivnih in zdravih osebah. Mol Psihiatrija. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Apatija pri Parkinsonovi bolezni. J Nevrologija, nevrokirurgija in psihiatrija, 73(6):636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Ali je depresija vnetna motnja? Curr Psychiatry Rep 13: 467– 475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Definicija in pomen na zdravljenje odporne depresije. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Razvoj Nacionalnega inštituta za zdravje, ki ga upravljajo kliniki – Kratek seznam utrujenosti: merilo utrujenosti v kontekstu depresivnih motenj. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Ocena učinkov ketamina proti utrujenosti iz dvojno slepe, s placebom nadzorovane navzkrižne študije pri bipolarni motnji. J Affect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Nerestorativni spanec pri zdravih, mladih odraslih brez nespečnosti: povezave z izvršilnim delovanjem, utrujenostjo in vzburjenostjo pred spanjem. Zdravje spanja, 4 (3): 284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Naključno preskušanje antagonista N-metil-D-aspartata pri veliki depresiji, odporni na zdravljenje. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
