Od poškodbe ledvic do raka ledvic

za več informacij:ali.ma@wecistanche.com

Anna Julie Peired, et al

Epidemiološke študije dokumentirajo močne povezave med akutno ali kronično ledvično poškodbo in ledvičnimi tumorji. Vendar ni jasno, ali so te povezave vzročno povezane in v katero smer. Zbrani podatki iz temeljnih in kliničnih raziskav zdaj osvetljujejo to vprašanje in nas spodbujajo, da predlagamo nov patofiziološki koncept z imanentnimi posledicami pri zdravljenju bolnikov z boleznijo ledvic in bolnikov z ledvičnimi tumorji. Ta pregled kot osrednjo paradigmo predlaga mehanizme poškodbe in popravljanja ledvic, ki so aktivni med akutno poškodbo ledvic, pa tudi med dolgotrajnimi poškodbami prikronična ledvična bolezenkot sprožilci poškodb DNK, ki spodbujajo širjenje (pred)malignih celičnih klonov. Ker so bile ledvične matične celice z različnimi študijami identificirane kot izvorna celica za več benignih in malignih tumorjev ledvic, razpravljamo o tem, kako so različne vrste ledvičnih tumorjev povezane z ledvičnimi matičnimi celicami na določenih mestih poškodbe in z zarodno linijo ali somatskimi mutacijami v različnih signalnih poteh. Pojasnjujemo, kako znani dejavniki tveganja zaledvicarakprej predstavljajo dejavnike tveganja za poškodbo ledvic kot glavni vzrok raka. Na koncu predlagamo novo vlogo nefrologov pri raku ledvic (tj. primarno in sekundarno preprečevanje in zdravljenje poškodbe ledvic za zmanjšanje incidence, razširjenosti in ponovitveledvicarak).

KLJUČNE BESEDE: akutna okvara ledvic; kronična ledvična bolezen; rak ledvic; dejavnik tveganja; operacija; preživetje

Cistanchelahko zdraviledvicabolezen

Kliknite na Cistanche v urdu za bolezen ledvic

Kancerogeneza je kompleksen proces, ki vključuje zarodno linijo in/ali somatske mutacije, ki vodijo v nenadzorovano širjenje mutiranih celic. Pogosto se to zgodi v nizu korakov, v katerih številne kombinacije mutacij le postopoma presežejo prag za neomejeno celično rast.1 Poškodba tkiva je znan sprožilec kancerogeneze iz dveh razlogov: (i) njenega potenciala, da povzroči poškodbe DNK in somatske mutacije, zlasti v dolgožive matične celice2; in (ii) njegov potencial za spodbujanje širjenja takšnih mutiranih celic med procesom obnavljanja tkiva.3 Ti 2mehanizmi na primer prispevajo k kolorektalnemu raku, povezanemu z vnetno črevesno boleznijo4, in k pljučnemu raku, povezanemu z izpostavljenostjo strupenemu dimu in prašnim delcem,5 atrofičnemu gastritisu– raka želodca,6 in hepatocelularnega karcinoma, povezanega s cirozo.7Številne epidemiološke študije poročajo o povezavi medkronično ledvicabolezen(CKD) inledvicarak(Tabela 18–15). Čeprav se oboje zgodi po možnosti v drugi polovici življenja, ostaja nejasno, ali in kako sta ti povezavi povezani z vzročno zvezo. Na primer, vzročna zveza je morda enosmerna, ker zdravljenje tumorja, vključno s kirurškim posegom, antiangiogenimi sredstvi ali mehanično tarčo rapamicina (mTOR) in zaviralcev imunske kontrolne točke, vključuje povečano tveganje zaakutna poškodba ledvic(AKI) in CKD(kronično ledvicabolezen).16,17 Podobno, ali poškodba ledvic povzročaledvicaraksploh ni jasno, čeprav nekatere študije to kažejoledvicarakse razvije po AKI(akutna poškodba ledvic)epizodi ali po letih kronične ledvične bolezni(kronično ledvicabolezen)v fazi odpovedi ledvic (Tabela 218–25). V tem pregledu razpravljamo o vlogi poškodbe ledvic kot gonilaledvicarak.Začenši z epidemiološkimi in genetskimi dokazi, razpravljamo o razvijajoči se eksperimentalni podpori za poškodbo ledvic kot sprožilec poškodbe DNK in klonske proliferacije mutiranih ledvičnih celic v različnih predelih ledvic, pri čemer določamo histotip tumorja. Razpravljamo o nedavnih spoznanjih o domnevnih izvornih celicah za benigne in maligne tumorje ledvic in pojasnjujemo, kako spremembe, ki jih povzročajo poškodbe v aktivaciji različnih signalnih poti, prispevajo k različnim histotipom tumorjev ledvic. Nadalje raziskujemo, kako intrinzični mehanizmi popravljanja ledvic, ki prehodno delujejo na AKI(akutna poškodba ledvic)epizod in ki vztrajno delujejo pri KLB(kronično ledvicabolezen)spodbujajo rast in ponovitev tumorja. Nazadnje predlagamo preprečevanje AKI(akutna poškodba ledvic)in CKD(kronično ledvicabolezen)je najboljši način za zaustavitev razvoja karcinoma ledvičnih celic (RCC) in preprečevanje njegovih posledic. Ta koncept dvosmerne vzročne zveze med boleznijo ledvic in tumorji ledvic zahteva osrednjo vlogo nefrologa pri preprečevanju in zdravljenju bolnikov zledvicarak.

Dejavniki tveganja za ledvični rak so dejavniki tveganja za ledvično bolezen

Epidemiološke študije identificirajo povezave, vendar brez potrditve vzročne zveze takšne povezave pogosto sprožijo zavajajoče interpretacije. Na primer pri iskanju neznanih vzrokovledvicarak, so epidemiološke študije identificirale več "dejavnikov tveganja", za katere neposredna vzročna povezava z nastankom raka ni vedno očitna (tabela 326–43). Debelost, sladkorna bolezen, hipertenzija, kajenje, nefrotoksična zdravila in težke kovine spodbujajo poškodbe ledvic ali AKI.(akutna poškodba ledvic)ali CKD(kronično ledvicabolezen),in je lahko posredno povezana s poškodbamiledvicarak44–46 Dejansko nefrotoksična zdravila in težke kovine povzročijo epizode toksične AKI.(akutna poškodba ledvic)povezana z nevrovnetjem in oksidativnim stresom.45 Debelost, sladkorna bolezen in kajenje so dobro uveljavljeni dejavniki tveganja za glomerularno hiperfiltracijo in KLB, povezano z glomerulosklerozo.(kronično ledvicabolezen), kar povzroči izgubo nefrona in precejšnje prilagoditvene celične spremembe v preostalih nefronih, da se prilagodijo presnovnim potrebam.46 Končno je hipertenzija, namesto vzrok, pogosto posledica ledvične bolezni in občutljiv pokazatelj zgodnje kronične ledvične bolezni.(kronično ledvicabolezen).44

Lokalno specifične poškodbe ledvic povzročajo posebne podtipe raka ledvic

Kopičenje dokazov kaže, da različni podtipi ledvičnih tumorjev izvirajo iz celic, ki se nahajajo na mestu začetne poškodbe. Poleg tega je razširjenost različnihledvicarakhistotipov korelira s prevalenco specifičnih sprožilcev poškodbe ledvic.

Najpogostejši: svetlocelični karcinom, ki ga sproži presnovna preobremenitev proksimalnega tubula ostanka nefrona pri kronični ledvični bolezni (segment S1/S2).Prospektivne študije kažejo, da KLB(kronično ledvicabolezen)neposredno povzročaledvicarak, zlasti histotipa svetloceličnega RCC (ccRCC), ki predstavlja 70–80 odstotkovledvicaraki. Nadaljnja študija pri 33.346 preiskovancih, starih od 26 do 61 let na začetku z mediano spremljanja 28 let, je pokazala, da je zmerna KLB(kronično ledvicabolezen)na začetku povečal poznejše tveganje zaledvicarak.19 Debelost in sladkorna bolezen, ki spodbujata KLB(kronično ledvicabolezen), spodbujajo tudi razvoj RCC. Povezavo med tema dvema stanjema predstavlja presnovna preobremenitev celic proksimalnega tubula v preostalih nefronih, ki doživljajo drastično povečano hiperfiltracijo enega nefrona (in tubulno hiperreabsorpcijo).47 To povzroča kronično kortikalno poškodbo in kronično ledvično bolezen.(kronično ledvicabolezen)pri bolnikih z debelostjo in sladkorno boleznijo, z možnim kasnejšim razvojem ccRCC, ki tipično izvira iz celic kortikalnega proksimalnega tubula (segment S1/S2)47 (Slika 125,44–46,48–57).

Še vedno pogosto: papilarni karcinom, ki ga sproži ishemična nekroza proksimalnih tubulov (segment S3).Podatki, pridobljeni iz italijanskih in danskih kohortnih študij, kažejo, da bolniki s predhodno AKI(akutna poškodba ledvic)epizode kažejo povečano tveganje za razvoj papilarnega RCC (pRCC).25 Nadaljnja multicentrična analiza je pokazala, da so bolniki, pri katerih je bila opravljena resekcija tumorja zaradi pRCC in so imeli pooperativno AKI(akutna poškodba ledvic)epizodi je bilo večje tveganje za ponovitev tumorja v primerjavi s tistimi, ki niso doživeli pooperativne AKI(akutna poškodba ledvic), kar nakazuje, da ishemična poškodba spodbuja rast tumorja.25 Ta povezava je bila dodatno potrjena v eksperimentalnem modelu AKI(akutna poškodba ledvic), kjer so avtorji opazili, da postishemična AKI(akutna poškodba ledvic)spodbuja dolgoročni razvoj papilarnih tumorjev pri miših z aktiviranjem poti, ki spodbujajo rast tumorja.25 Neposredni dokazi o vzročni povezavi med ishemično AKI(akutna poškodba ledvic)inledvicarakizvirajo iz poskusov, ki so pokazali nastanek papilarnih adenomov 3 do 6 mesecev po ishemiji, ki so se v nekaterih primerih pozneje preoblikovali v pRCC v klasičnem zaporedju adenom-karcinom.25 Papilarni adenomi in karcinomi so večinoma lokalizirani v zunanjem pasu zunanje medule, kjer ishemična nekroza prizadene celice segmenta S3 proksimalnih tubulov25 (slika 1).

Slika 1|Poškodba ledvic povzroči benigni tumor in raka na mestu poškodbe.

Redek, a specifičen: litij je toksičen za zbiralne kanale in povzroča tumorje, ki izhajajo iz celic zbiralnega kanala.Terapija z litijem je povezana s toksičnostjo zbiralnega kanala, kar vodi do nefrogenega diabetesa insipidusa pri do 40 odstotkih bolnikov.58 Študije kažejo, da litij povzroča izgubo molekularnega vodnega kanala akvaporina-2. Litij spremeni tudi pot Notch, ki je vključena v številne vidike biologije raka59 in ima pomembno vlogo pri uravnavanju vzdrževanja stanja zrelih ledvičnih epitelijskih celic.60 Dolgotrajna izpostavljenost litiju vodi do tubulointersticijskega nefritisa in ledvičnih cist, ki izvirajo iz distalnih tubulov in zbirnih kanalov.58 Čeprav dolgotrajna uporaba litija ni povezana s povečanim kumulativnim tveganjem zaledvicarak61 bolnikov, zdravljenih z litijem, kaže visoko tveganje za razvoj onkocitomov/kromofobnega RCC (ki nastanejo zaradi skupne progenitorne lezije62 in so histološko in morfološko podobni63) in karcinomov zbiralnega kanala49 (slika 1). Vsi ti tumorji izvirajo iz zbiralnega kanala in so opisani kot redki.48,49,64 Vendar se je Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance Evropske agencije za zdravila strinjal, da dokazi zadostujejo za sklep, da lahko dolgotrajna uporaba litija povzroči mikrociste , onkocitomi in ledvični karcinomi zbiralnega voda (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PRAC_priporočilo{{13} }na_signal/2015/ 01/WC500181043.pdf). Dosledno je pri živalih, zdravljenih z litijem, prišlo do povečane proliferacije glavnih celic, pa tudi povečanega števila interkaliranih celic, kar je verjetno posledica proliferacije in diferenciacije matičnih celic ali pretvorbe glavnih celic v interkalirane celice.50 Tako je zdravljenje z litijem povezano onkocitomi in karcinomi zbiralnega kanala predstavljajo še en primer kancerogeneze v ledvicah, specifične za mesto poškodbe.

Redko, a specifično: anemija srpastih celic povzroči ishemično poškodbo medule in medularni karcinom.Srpastocelična anemija (SCA) je monogena bolezen hemoglobina, povezana s ponavljajočimi se epizodami hipoperfuzije organov, ishemijo tkiva in nekrozo.65 Srpastocelična nefropatija je resen zaplet SCA z možnim napredovanjem v KLB(kronično ledvicabolezen)in odpovedjo ledvic.66,67 V presečni študiji otrok s SCA, povišanim krvnim tlakom in KLB(kronično ledvicabolezen)odkrili pri 16,7 odstotka oziroma 8,3 odstotka bolnikov.67 Ishemija med epizodami srpa lahko nepopravljivo poškoduje vaskularno arhitekturo medule ledvic,52 čemur včasih sledi razvoj medularnega karcinoma,52,53 agresivne oblike ledvične medule.ledvicarakskoraj izključno povezana s SCA.51 Ekstremna stanja hipoksije in hipertoničnosti ledvične medule v kombinaciji z regionalno ishemijo, ki jo povzroča srpasto delovanje rdečih krvnih celic, aktivirajo mehanizme popravljanja DNK, da poganjajo delecije in translokacije v matriksu, ki ni fermentiran, povezan s preklopom/saharozo. -povezan, od aktina odvisen regulator kromatina, poddružina b, član 1 (SMARCB1), gen za supresor tumorja, ki je lokaliziran v krhki regiji kromosoma 2268 (slika 1).

Ta povezava kaže na vzročno zvezo zaradi poškodbe raka, ker rak ne more povzročiti SCA, mutacije hemoglobina ne morejo neposredno povzročiti medularnega raka in s SCA povezan medularni rak se ne pojavi brez poškodbe ledvic.52,53 Zato se v nasprotju z monogenskimi oblikamiledvicarakki neposredno vključujejo mutacije v ledvičnih celicah, povezane s SCAledvicarakdaje močan namig o vlogi poškodbe pri raku ledvic, saj je vzročni gen odsoten v ledvičnih celicah in le pojasnjuje poškodbo ledvic kot predhodni dogodekledvicarakoogeneza. Tudi vloga analgetikov in drugih potencialnih tretjih dejavnikov je v tem kontekstu malo verjetna, ker medularna lokacija poškodbe in podtip raka nasprotujeta strupenemu sprožilcu, vendar podpirata vzročno vlogo ishemične poškodbe, ki jo povzroča SCA, na tej lokaciji. Tako je ledvični rak, povezan s SCA, še en dokaz koncepta, da je lahko poškodba ledvic sprožilecledvicarak.

Cistancheje dobro zaledvicarak

Monogenski rak ledvic razkrije bistvene signalne poti pri kancerogenezi ledvic in popravljanju ledvic Več monogenih oblik raka ledvic kaže, da so bistveni onkogeni in poti, vključeni v kancerogenezo ledvic, prav tako vključeni v odziv na poškodbo in popravilo ledvic.69

Von Hippel-Lindauov sindrom.Mutacije v tumor supresorskem genu von Hippel-Lindau (VHL) lahko povzročijo avtosomno dominantni sindrom raka z visceralnimi cistami v ledvicah70 inledvicaraksvetloceličnega tipa (RCC) pri 24 do 45 odstotkih bolnikov.71 Nasprotno, 90 odstotkov bolnikov s sporadičnim ccRCC nosi mutacije, ki vodijo do inaktivacije VHL.72 VHL je ključni regulator beljakovin, ki sodelujejo pri zaznavanju kisika skozi hipoksijo -pot inducibilnega faktorja (HIF). Mutacije VHL postavijo prizadete celice v stanje psevdohipoksije, kar spodbuja edinstveno angiogeno stanje in neprekinjeno mitogeno signalizacijo.71 Zanimivo je, da so mutacije VHL zelo razširjene pri pridobljeni cistični ledvični bolezni in v ccRCC pri bolnikih v končnem stadiju ledvične bolezni, kar kaže na poškodbo ledvic lahko izvaja selekcijski pritisk za celice, ki prenašajo mutacije VHL in aktivacijo HIF.73 Poleg tega se presnovni stres v preostalih nefronih ledvic s kronično ledvično boleznijo prevede v psevdohipoksijo na celični ravni, ki trajno sproži aktivacijo HIF, ki poganja kronični mitogeni odziv za nadomestitev tubularnega epitelija celice podležejo presnovnemu stresu.74 Ta opažanja bi lahko zagotovila razlog za povezavo med ccRCC in predhodno kronično ledvično boleznijo.(kronično ledvicabolezen)in razložite, zakaj ccRCC izhaja iz proksimalnega zavitega tubula, kjer se primarno pojavi presnovna preobremenitev. Poleg tega bi to lahko pojasnilo, zakaj je ccRCC, ki je povezan s kronično ledvično boleznijo, ki je zelo razširjena v populaciji, najpogostejšiledvicarak. Končno je hipoksija glavni sprožilec AKI(akutna poškodba ledvic), in pot HIF se močno aktivira po AKI(akutna poškodba ledvic)epizode za spodbujanje mitogenega odziva, potrebnega za zamenjavo nekrotičnih tubularnih epitelijskih celic.75

Avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic.Mutacije pri policistični ledvični bolezni (PKD) 1 (kodira policistin-1) ali PKD2 (kodira policistin-2)76 povzročajo progresivno povečevanje večkratnih dvostranskih ledvičnih cist, ki vodijo do odpovedi ledvic pri 50 odstotkih avtosomno dominantnih policističnih bolnikov z ledvično boleznijo (ADPKD) do starosti 60 let.76 Cistični in solidni tumorji ledvic imajo veliko podobnosti v smislu nenadzorovane hiperplazije ledvičnih epitelijskih celic77 zaradi številnih bioloških podobnosti med ADPKD in rakom. Razpoložljivi podatki o incidenci raka pri bolnikih z ADPKD na dializi,78 ali po presaditvi,22,79 so pokazali povečano tveganje za ledvične neoplazme v primerjavi s splošno populacijo, ne pa tudi pri drugih bolnikih na nadomestnem zdravljenju ledvic brez ADPKD.80 Nedavno so vvelika kohortna študija, izvedena na Tajvanu, Yu et al. poročali o povečani dovzetnosti zaledvicarakpri bolnikih z ADPKD pred prejemanjem nadomestnega ledvičnega zdravljenja v primerjavi z bolniki brez bolezni, vendar s podobno (ali brez) stopnjo ledvične okvare,81 tudi po prilagoditvi za vse potencialno moteče dejavnike. To podpira hipotezo, da lahko tipične ledvične cistične spremembe pri bolnikih z ADPKD in zlasti grozdu podobna papilarna hiperplazija predstavljajo predrakave lezije, ki se lahko razvijejo v RCC, običajno papilarnega histotipa. 82, 83 Druga možna razlaga je prekomerna aktivacija v cisti obloge epitelijskih celic84 poti, ki sodelujejo pri poškodbi ledvic85,86 kot tudi v patogeneziledvicarak(tj. nenormalna aktivacija Notch in HIF-1a).87,88

Kompleks tuberozne skleroze.Kompleks tuberozne skleroze (TSC) je avtosomno dominantna bolezen89 zaradi mutacij, ki inaktivirajo zarodno linijo genov TSC1 (kodira hamartin) ali TSC2 (kodira tuberin), ki tvorijo kompleks, ki negativno uravnava kompleks mTOR 1, glavni regulator celične proliferacije in diferenciacije. 90 Manifestacije vključujejo multifokalne angiomiolipome, epitelne ciste in RCC pri do 5 odstotkih bolnikov, vključno s ccRCC,90 pRCC,90 kromofobnim RCC,91 in nevroendokrinimi tumorji.89 Druge zadetke je mogoče prepoznati v preostalem alelu TSC1 ali TSC2 v večina občasnih angiomiolipomov92 in s TSC povezanih RCC.93 Mutacije v TSC2 so opazili pri 60 odstotkih bolnikov s pridobljeno cistično boleznijo ledvic,94 kar kaže na vlogo pri razvoju sporadičnih cist/RCC. Močna povezava med starostjo, velikostjo angiomiolipoma in kronično ledvično boleznijo(kronično ledvicabolezen)je bilo prijavljeno; bolniki s slabšim stadijem kronične ledvične bolezni so običajno starejši in imajo naprednejši angiomiolipom.95 KLB se lahko razvije kot posledica kirurške odstranitve ledvičnega parenhima zaradi rasti angiomiolipoma ali cist ali akutne krvavitve iz angiomiolipoma in/ali RCC.96,97 dejstvo, da je prekomerna aktivacija mTOR odgovorna za ledvične lezije pri bolnikih s TSC, je dokazano z učinkovitostjo zdravljenja z zaviralci mTOR.90, 98 Poleg tega zaviralci mTOR izboljšajo glomerularno hipertrofijo in hiperfiltracijo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, povezano s sladkorno boleznijo, kar kaže, da ima ta pot ključno vlogo pri poškodbi in obnovi ledvic.87,99

Dedni pRCC.Dedni papilarni ledvični rak je opažen pri različnih redkih genetskih sindromih.72,100 Zlasti dedni pRCC tipa 1 je povezan s pogostimi pridobitvami kromosoma 7, ki vključujejo aktivacijske mutacije MET.72 Podobno so somatske mutacije ali mutacije zarodne linije ali druge genetske spremembe, ki vključujejo gen MET. so opaženi pri 81,3 odstotkih pRCC tipa 1.101 Gen MET kodira receptor za tirozin kinazo, ki veže rastni faktor hepatocitov, ki ščiti pred smrtjo tubulnih celic102 in je vključen v AKI.(akutna poškodba ledvic).

Poškodba ledvic poganja kancerogenezo iz dolgoživečih matičnih celic, ki se razmnožujejo med popravilom ledvic

Vedno več dokazov kaže, da domnevni ledvični potomci predstavljajo ključno povezavo med številnimi vrstamiledvicarak,103–105 AKI(akutna poškodba ledvic),25 in KLB(kronično ledvicabolezen).106–109 Ledvični progenitorji so nezreli prekurzorji epitelijskih celic, lokaliziranih v glomerulu in v vseh segmentih nefrona ter v zbiralnem kanalu. tako kot koža ali črevesje so ledvične matične celice večinoma v mirovanju in kažejo omejeno spontano proliferativno sposobnost nadomestitve fizioloških izgub podocitov in tubularnih epitelijskih celic.108,109,111 Tradicionalni pogled na popravilo ledvic kaže, da je večina tubularnih epitelijskih celic sposobnih proliferacije, ki so podvržene dediferenciaciji na poškodbo.116,117 Vendar pa novejši podatki kažejo, da je prej obstoječa populacija domnevnih prednikov ledvic podvržena klonski proliferaciji, da bi nadomestila diferencirane epitelne celice, izgubljene z odstopom (npr. podociti) ali nekrozo (npr. tubularne epitelijske celice).109,111,118,119

Leta 2011 sta Lindgren et al. je pokazala pomembno podobnost pri transkripciji in ravni beljakovin med ledvičnimi predniki in pRCC ter papilarnimi adenomi.112 Nadaljnja študija je pokazala, da je adhezijska molekula vaskularnih celic-1 – pozitivna podskupina ledvičnih prednikov obdarjena z visoko odpornostjo proti smrti , proliferativno sposobnost in sposobnost multipotentne diferenciacije.108 Leta 2017 so Cho et al. in Goncalves et al. predlagal izvor angiomiolipomov iz multipotentnih ledvičnih epitelijskih celic, lokaliziranih znotraj tubula, ki so podvržene klonski ekspanziji kot odgovor na izbris gena TSC.103,104 Obe študiji sta predlagali, da bi bile te celice lahko ledvične matične celice103,104, ki so obdarjene z večvrstno sposobnostjo diferenciacije113 in ki v določenih pogojih ustvarjajo več linij, ki soobstajajo v sporadičnih angiomiolipomih in angiomiolipomih, povezanih s TSC103,104 (slika 225,103–105,112). Leta 2018 sta Young et al. uporabili tehnologijo sekvenciranja enocelične RNA za identifikacijo celice izvora ccRCC in pRCC.105 Identificirali so grozd proksimalnega tubula 1, sestavljenega iz specifičnega podtipa adhezijske molekule razpršenih vaskularnih celic-1–pozitivnih celic v zvitem proksimalnem tubulu ki se je ujemal s kanoničnim transkriptomom raka pRCC in ccRCC.105 Nedavna ponovna analiza Younga et al. Baza podatkov o sekvenciranju enocelične RNA je pokazala, da ima proksimalni tubul 1 podobnosti s človeškimi ledvičnimi matičnimi celicami25 (slika 2). Nazadnje, z uporabo pristopa sledenja rodu, ki temelji na poročevalcu Confetti,25 Paired et al. neposredno dokazal, da pRCC nastane s klonsko ekspanzijo ledvičnih potomcev skozi zaporedje adenoma-karcinoma kot odziv na AKI(akutna poškodba ledvic).25 Ledvični progenitorji predstavljajo populacijo, obdarjeno z visoko proliferativno sposobnostjo in odpornostjo na smrt ter tvorijo klone, ki ustvarjajo cele segmente tubulov po AKI(akutna poškodba ledvic).111 Prekomerna aktivacija poti Notch1, ki je ključno vključena v odziv na AKI s spodbujanjem proliferacije prednikov v ledvicah,120 lahko tudi reproducira papilarne adenome in tvorbo pRCC v modelih transgenih živali25 (slika 2). V zbiralnih kanalih so bili predlagani ledvični potomci kot izvorna celica onkocitoma in karcinoma RCC, ki izhajajo iz zbiralnega kanala. 50, 62 Zakaj lahko ledvični potomci povzročijo več tumorjev ledvic? in kako je to povezano s procesom obnove ledvic?

Več študij je vzpostavilo neposredno povezavo med matičnimi celicami in patogenezo raka v številnih telesnih organih.1–3 Ključni primeri so koža ali črevesje, kjer se kopičenje poškodb DNK in mutacij v rezidentu matične celice sprožijo onkogeni proces.1–3 Ključno pri procesu je, da so rezidenčne matične celice dolgožive celice, ki so zelo odporne na smrt in so med življenjem podvržene več ciklom celične delitve, da se spopadejo s presnovo organov ali odzivom na poškodbo. .2 To spodbuja kopičenje poškodbe DNK brez očistka celic, kar spodbuja kancerogenezo.1 Pojavni dokazi kažejo, da se podobni pojavi pojavljajo tudi v ledvicah. Podobno kot rezidenčne izvorne celice drugih organov so ledvične matične celice dolgožive celice 100,111 z visoko odpornostjo na smrt 108,111,121, ki se med življenjsko dobo ledvice počasi spreminjajo 109,111 in se klonsko pomnožijo, podvržene številnim delitvam kot odgovor na poškodbo.122 Analiza somatske mutacije123 v podskupini ledvičnih potomcev, ki se ujemajo s fenotipom proksimalnega tubula 1, ki so jih odkrili Young in sod.105, so razkrile obogatitev neaktivnih kromatinskih, regulatornih in transkribiranih regij, ki so se z leti postopoma povečevale, kar je povzročilo povečano tveganje za tumorsko transformacijo.123 Ishemična poškodba, izpostavljenost nefrotoksičnim sredstvom, kot so kemoterapevtiki, je povezana z enoverižnimi zlomi, dvoverižnimi zlomi, kovalentno vezanimi kemičnimi adukti DNA, oksidativno povzročenimi lezijami in navzkrižnimi povezavami DNA DNA ali DNA-protein.124 Aktivacija Poti, povezane s poškodbo tkiva, ki spodbujajo hitro proliferacijo, lahko zagotovijo drugi udarec potomcem, kar spodbuja kopičenje nadaljnje DNA da mage in hitrejšo karcinogenezo.125

Cistancheje dobro zaledvicarak

Razvoj ledvičnega raka po poškodbi povzroči aktivacija specifičnih poti

Vsaka vrsta poškodbe, ki se pojavi na različnih lokacijah, prednostno aktivira drugačno pot, vključeno v poškodbo in popravilo tkiva. Dosledno številne nedavne študije kažejo, da so mehanizmi, ki vodijo do transformacije ledvičnih potomcev v celico, ki sproži tumor, povezani tudi z aktivacijo signalnih poti,25 kot so HIF, Notch, mTOR in Hippo (slika 2). Dokazi o tej medsebojni povezanosti ne izhajajo le iz monogenih sindromov, temveč tudi iz skupnih dejavnikov tveganja in živalskih modelov.

VHL-HIF pot.Odziv na hipoksijo prek poti HIF ima pomembno vlogo pri poškodbi in popravljanju ledvic pri bolnikih z AKI(akutna poškodba ledvic)in CKD75 in ccRCC.126 Podobno je pri bolnikih s hipertenzijo hipoksija in pot HIF, ki je posledica zožitve krvnih žil zaradi sistema renin-angiotenzin, prostaglandinov in endotelina,127,128 možen mehanizem, ki vodi doledvicarakin CKD(kronično ledvicabolezen). V živalskih modelih neprekinjeno transgeno izražanje HIF-2a v tubularnih celicah vodi do ledvične fibroze in insuficience poleg več ledvičnih cist.129 Transgene miši z ledvično epitelno specifično delecijo VHL niso razvile ccRCC, kar kaže na drugo- potrebne so bile hit mutacije zaradi izgube funkcije.130 Modeli, ki združujejo delecijo VHL z izgubo PTEN, KIF3a, TRP53 ali BAP1 ali z aktivacijo znotrajceličnega dela Notch1, so povzročili nastanek preprostih in atipičnih cističnih lezij, gnezd displastičnih celic s čisto citoplazmo ali celo z majhnimi tumorji, ki posnemajo lezije prekurzorja ccRCC130 (slika 2). Končno je izbris VHL skupaj s TRP53 in RB1 povzročil nastanek lezij, zelo podobnih človeškim ccRCC.130 Zanimivo je, da so vse poti, ki jih aktivirajo Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 in Notch1, vključene v proces popravljanja ledvic pred poškodbami, pri čemer poudarjajo medsebojno povezanost med boleznijo ledvic inledvicarakin nakazuje, da lahko drugi udarec pogosto izhaja iz poškodbe ledvic. 25 Kot nadaljnji dokaz so se pri odraslih miših z ledvično specifično inaktivacijo KIF3a hitro razvile ciste, na podoben način kot pri miših z dvojnim izločanjem VHL KIF3a, 131 le, ko so bile izpostavljene AKI epizoda.132

pot mTOR.Pri sladkorni bolezni pot protein kinaze B/mTOR skupaj z aktivacijo molekularnih poti, ki jo povzročita hiperglikemija in hiperinzulinemija, prispeva k razvoju RCC in diabetične ledvične bolezni.133,134 Mutacija fosfoinozitid 3-kinaze–protein kinaze B– O genih poti mTOR (vključno s PTEN, MTOR in PIK3CA) so pogosto poročali pri RCC.135 Poleg tega mutacije v TSC1/TSC2 povzročijo aktivacijo signalizacije mTOR prek regulacijske zanke Ras homologa, obogatenega v možganih (RHEB)–Notch RHEB,90,103,104 kar vodi do razvoja angiomiolipoma (slika 2).

Zarezna pot.Nenormalno signaliziranje Notch lahko povzroči številne patologije, vključno z rakom, v različnih organih z ohranjanjem samoobnavljanja in pomnoževanjem matičnih celic raka. maligna transformacija ledvičnih progenitorjev in razvoj papilarnih adenomov in RCC pri ljudeh in miših25 (slika 2). Poskusi, izvedeni na transgenih miših s čezmerno izraženo znotrajcelično domeno Notch1 v tubularnih celicah, so pokazali razvoj kronične ledvične bolezni(kronično ledvicabolezen)kot tudi pRCC in pospešitev kancerogeneze, ki jo povzroča AKI(akutna poškodba ledvic)epizod, kar dodatno potrjuje tesno povezavo med AKI(akutna poškodba ledvic), KLB(kronično ledvicabolezen), in pRCC.25 Notch ima pomembno vlogo pri nadzoru polarnosti in orientacije mitotskega vretena v več vrstah celic.25,137–139 Dejansko je nenormalna aktivacija Notch prekinila signalizacijo celične polarnosti, kar je povzročilo opazno število nenormalnih mitoz v ledvičnih potomcih. z deregulacijo poti, vključenih v kontrolne točke celičnega cikla in/ali nadzor mitotskega vretena.25

Hippo pot.Deregulirana pot Hippo (da-povezani protein 1/transkripcijski koaktivator z PDZ-vezavnim motivom [YAP/TAZ] nižja tarča) je opažena pri več oblikah cistične ledvične bolezni,140,141 kot odziv na AKI(akutna poškodba ledvic),142 in pri več občasnih vrstah raka, kar nakazuje, da je ta pot lahko tudi povezava med celično proliferacijo pri nastanku ciste in RCC.143,144 Znižana regulacija Salvadorjevega homologa-1 (SAV1), komponente poti Hippo, zaradi števila kopij izguba je vključena v patogenezo ccRCC visoke stopnje z uravnavanjem proliferacije celic RCC prek signalizacije Hippo-YAP1.145 Poleg tega izguba kromosoma 22, ki vsebuje tumor supresorske gene NF2 (kodira regulator poti Hippo, SAV1)72 in SMARCB1 (ki kodira protein stikala, ki spreminja kromatin/nefermentirajočega kompleksa saharoze), je povezan s sporadičnim pRCC.146 Končno je analiza atlasa genoma raka za pRCC pokazala veliko število mutacij v tumorjih tipa 1 in tipa 2, ki vključujejo Signalna pot Hippo (2,8 odstotka oziroma 10,0 odstotka).72 Ciljna delecija SAV1 v tubularnih epitelijskih celicah povzroči jedrsko translokacijo YAP1, kar kaže na neaktivno pot Hippo.147 Poleg tega SAV{{26} }nockout (SAV1^fl/fl) miši so pokazale morfološke nepravilnosti v ledvičnih tubulih, kot so velika nepravilna jedra, povečana celičnost, večplastni epitelij in tvorba ledvičnih cist.147

c-Met – pot rastnega faktorja hepatocitov.Preobremenitev z železom je bila povezana s karcinogenezo pri ljudeh.41 Pri miših ponavljajoče se dajanje železa povzroči znotrajcelično sproščanje reaktivnih kisikovih vrst (tj. Fentonovo reakcijo) v proksimalnih tubulih ledvic, kar na koncu povzroči visoko incidenco RCC.148 Živali predstavili obsežne genomske spremembe in 2 od najpogosteje spremenjenih lokusov sta ustrezala pomnoženju MET in deleciji CDKN2a/2b.148 Zanimivo je, da so bile velikosti tumorjev sorazmerno povezane z izražanjem in/ali pomnoževanjem Met, kar je potrdila analiza združevanja v skupine.148

Preoblikovanje kromatina.Aberacije v proteinih za remodeliranje kromatina so povezane s človeškimi boleznimi, vključno z rakom.149,150 Poti za remodeliranje kromatina se aktivirajo po poškodbi DNK, odzivu na poškodbo in odzivu na rakotvorne snovi, vključno s kajenjem.124 Pri ccRCC so vpletene poti geni 3p kromosomske krake polibromo 1 (PBRM1), protein 2, ki vsebuje domeno SET (SETD2), in protein, povezan z BRCA-1 (BAP1) ali v SMARCB1. 151,152 Pri ccRCC so pogosto poročali tudi o izgubi CDKN2A zaradi mutacije, delecije ali hipermetilacije promotorja in mutacije TP53.72,152

Cistancheje dobro zaledvicarak

Poziv k novi vlogi nefrologov pri zdravljenju raka ledvic

Poškodba, ki vključuje poškodbe DNK, je znano gonilo maligne transformacije proliferirajočih celic.3 Ta koncept izhaja iz levkemije, povezane z obsevanjem, in se prevede v solidne tumorje, ki izhajajo iz dolgoživečih matičnih celic, ki živijo v tkivih.2 Vse več dokazov zdaj dokazuje isto za nemendelske oblikeledvicarak.153 Povezano z anemijo srpastih celicledvicarakje paradigmatičen primer, kako lahko ponavljajoča se ishemična poškodba ledvic povzroči raka ledvic na poškodovanem območju ledvice.52–54 Epidemiološke in eksperimentalne študije zdaj kažejo isto za širši spekter raka ledvic in kažejo na domnevno premaligno stanje, približno čas, ko se razpravlja o novih strategijah za presejanje raka ledvic.154 Toda zakaj opažamo razmeroma nizko razširjenost RCC kljub visoki razširjenosti kronične ledvične bolezni(kronično ledvicabolezen)/AKI(akutna poškodba ledvic)bolniki? Prvič, benigne/zgodnje oblike ledvičnih tumorjev pogosto ostanejo neodkrite, saj se pojavijo pri starejših bolnikih in potrebujejo čas, da se razvijejo v maligne oblike. Kot pomemben primer študije obdukcije kažejo, da so papilarni adenomi pogosti, s prevalenco v razponu od 5 do 10 odstotkov pred starostjo 40 let in se poveča na skoraj 40 odstotkov nad starostjo 70 let.155 Poleg tega je prehod iz benigni do maligni tumorji predstavljajo proces z več udarci, ki zahteva dodatne okoljske ali genetske dejavnike poleg KLB(kronično ledvicabolezen)/AKI(akutna poškodba ledvic)popolnoma razviti.25 Nazadnje AKI in CKD(kronično ledvicabolezen)bolniki imajo krajšo pričakovano življenjsko dobo,156 zlasti v povezavi z debelostjo in sladkorno boleznijo. Zdravljenje kronične ledvične bolezni(kronično ledvicabolezen)z zaviralci renin-angiotenzinskega sistema ne le odloži kronično ledvično bolezen(kronično ledvicabolezen)napredovanje, ampak tudi zmanjša pojavnost RCC,157 kar dokazuje koncept, da je zdravljenje ledvične poškodbe lahko učinkovit pristop za preprečevanje razvoja ledvičnih tumorjev.

Trenutno je sodelovanje nefrologov pri zdravljenju bolnikov sledvicarakje pogosto omejeno na zdravljenje KLB(kronično ledvicabolezen)po operaciji in po potrebi nadomestno zdravljenje za ledvice. Vendar pa koncept poškodbeledvicarakpomeni nove možnosti za nefrologe za preprečevanjeledvicarakin za izboljšanje rezultatov bolnikov zledvicarak

Skupaj z zdravniki primarne zdravstvene nege lahko nefrologi povečajo ozaveščenost o bolezni ledvic v skupnosti, izboljšajo nadzor krvnega tlaka, spodbujajo izobraževanje o zdravem življenjskem slogu in olajšajo izogibanje ali pravilno uporabo nefrotoksičnih zdravil (primarna preventiva).

• Nefrologi lahko sodelujejo pri identifikaciji tistih bolnikov s tveganjem, ki bodo imeli največ koristi od ciljanega zdravljenjaledvicarakpresejalni programi.

• Nefrologi lahko prispevajo k omejevanju poškodbe ledvic in, ko se pojavi, zagotovijo neposredno zdravljenje (npr. z identifikacijo povzročitelja zdravila in prekinitvijo izpostavljenosti pri akutni toksični poškodbi ali čim zgodnejšim odkrivanjem in zdravljenjem subakutne in kronične poškodbe ledvic). To bo morda zahtevalo najprej večjo ozaveščenost odločevalcev, da se zagotovi napotitev bolnikov k nefrologom že v fazi urinskih nepravilnosti in ne šele ob kronični ledvični bolezni.(kronično ledvicabolezen)stadij 3 ali 4 je bil dosežen, kar je veliko prepozno, da bi omejili vpliv poškodbe ledvic na kancerogenezo.

• Nefrologi lahko prevzamejo osrednjo vlogo pri sekundarnem preprečevanju poškodb ledvic, da omejijo rast tumorja z zagotavljanjem optimizirane kronične ledvične bolezni.(kronično ledvicabolezen)z zmanjševanjem kronične ledvične bolezni(kronično ledvicabolezen)dejavnike tveganja, z omejevanjem presnovnega stresa na ostanke nefrona in sčasoma z upoštevanjem presejanja tumorjev z rednimi ultrazvočnimi pregledi pri bolnikih z večjim tveganjem.

• Nefrologi bi lahko sodelovali z urologi in onkologi, da bi zmanjšali vpliv kirurškega in medicinskega zdravljenja na poškodbo ledvic, s čimer bi zmanjšali tveganje za ponovitev tumorja.

Od poškodbe ledvic doledvicarak«, kot bi lahko definiral nov konceptledvicarakkot nov dolgoročni rezultat AKI(akutna poškodba ledvic)in CKD(kronično ledvicabolezen)povečati pozornost preprečevanju poškodb ledvic pri bolnikih zledvicarakin ustvariti novo vlogo za nefrologe pri zdravljenju bolnikov zledvicarak.

Cistancheje dobro zaledvicapoškodba

RAZKRITJE

Vsi avtorji so izjavili, da nimajo konkurenčnih interesov.

ZAHVALA

Ta projekt je prejel sredstva Evropskega raziskovalnega sveta v okviru programa Evropske unije za raziskave in inovacije Obzorje 2020 (pogodba o dodelitvi sredstev 648274) ter Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro in Fondazione CR Firenze v okviru projekta IG 2018—ID.21821—za PR. . H-JA je podprlo Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 in 27-1). AJP je prejemnik štipendije Fondazione Umberto Veronesi.

Avtor: 'Od poškodbe ledvic do raka ledvic'Anna Julie Peired, et al

---Kidney International (2021) 100, 55–66