Posledice bolezni zamaščenih jeter, povezane s presnovno disfunkcijo, pri COVID-u-19

Povzetek

S presnovo povezana zamaščena jetrna motnja (MAFLD) označuje prispevajoče etiologije (i.e., diabetes mellitus tipa 2, presnovni sindrom, prekomerna telesna teža) posameznikov z boleznijo zamaščenih jeter, ki prizadene 1/3 svetovnega prebivalstva. Leta 2020 je bila kriza zaradi koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) brez primere in ljudje z različnimi sočasnimi boleznimi so postali bolj dovzetni za okužbo, ki jo povzroča hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2. Bolniki z MAFLD so pogosto debeli z dodatno presnovno grožnjo, kot so sladkorna bolezen, hipertenzija in dislipidemija, kar vodi do večje nevarnosti za COVID-19. Bolniki z MAFLD so 4 do 6-krat bolj nagnjeni k okužbam. COVID-19 povzroči poškodbo jeter s povišanimi ravnmi aspartat aminotransferaze in alanin aminotransferaze ter neznatno povišanim bilirubinom. Zato MAFLD pri bolnikih s COVID-19 bistveno poslabša stanje. Dokazi, ki poudarjajo interakcijo med MAFLD in spremenjenim delovanjem jeter pri COVID-19, kažejo, da so bolniki s COVID-19 z obstoječo MAFLD izpostavljeni večjemu tveganju za obolevnost ali sprejem na enoto intenzivne nege. Neposredna poškodba jeter, povečane ravni vnetnih citokinov, zmanjšana mitohondrijska aktivnost jeter in oslabljena imunost veljajo za nekatere osnovne mehanizme. Glavni poudarek tega pregleda je razprava o posledicah presnovne disfunkcije, povezane z boleznijo zamaščenih jeter pri bolnikih s COVID-19. Pregled sistematično analizira učinek dveh svetovnih pandemij (MAFLD in COVID-19) skupaj v sedanji dobi.

Koristi cistanche tubulosa - Vzdrževanje jeter

Ključne besede:Zamaščena jetrna motnja, povezana s presnovo; COVID-19; Presnovna disfunkcija; poškodbe jeter; Citokinska nevihta

UVOD

Koronavirusno bolezen 2019 (COVID-19) povzroča nov koronavirus beta, in sicer koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2). COVID-19 izvira iz Wuhana v kitajski provinci Hubei leta 2019, Svetovna zdravstvena organizacija pa ga je 12. marca 2020[1] razglasila za pandemijo. Je akutna atipična bolezen dihal, ki prizadene pljuča, simptomi pa segajo od blagih do hudih. Pogosti simptomi COVID-19 vključujejo kašelj, zvišano telesno temperaturo, zamašen nos, težko dihanje in težave z dihanjem, huda oblika COVID-19 pa lahko povzroči pljučnico, odpoved ledvic, akutni hudi respiratorni sindrom, septični šok, več odpoved organov in smrt[2,3]. Gastrointestinalni simptomi vključujejo bolečine v trebuhu, bruhanje in drisko [4]. Dejavniki tveganja, povezani s COVID-19, so višja starost in sočasne bolezni (sladkorna bolezen, hipertenzija, debelost in bolezen koronarnih arterij), ki vodijo do odpovedi več organov in smrti [5]. Poleg tega SARS-CoV-2 aktivira protivirusni imunski odziv in sprošča proinflamatorne citokine, ki povzročajo nenadzorovan vnetni odziv, ki vodi do imunskih nepravilnosti, ki lahko povzročijo septični šok, odpoved več organov in okužbo z mikrobi [6]. Presnovna disfunkcija, povezana z boleznijo zamaščenih jeter (MAFLD) (prej imenovana nealkoholna bolezen zamaščenih jeter), predstavlja gospodarsko in zdravstveno breme za družbo, saj prizadene četrtino svetovnega prebivalstva[7]. V zahodnih in azijskih državah se razširjenost debelosti in presnovnega sindroma dramatično povečuje zaradi sprememb v prehrani in življenjskem slogu, ki so znatno povečale pojavnost MAFLD. Na podlagi histopatoloških značilnosti ga lahko razvrstimo v preprosto steatozo in nealkoholni steatohepatitis, ki lahko napreduje v raka jeter in cirozo. Debelost, naraščajoča starost in sladkorna bolezen so glavni dejavniki tveganja, povezani s cirozo pri bolnikih z MAFLD [8]. MAFLD je jetrna manifestacija različnih presnovnih disfunkcij, vključno z debelostjo, dislipidemijo, sladkorno boleznijo tipa 2, insulinsko rezistenco, oksidativnim stresom, adipokini in apoptozo [9].

Prednosti cistanche tubulosa

MAFLD IN COVID-19

MAFLD je povezan s kopičenjem maščobe in vnetjem v hepatocitih, zaradi česar je ogroženo delovanje jeter in ljudje so bolj dovzetni za okužbo s SARS-CoV-2. COVID-19 inducira apoptozo jeter in ga opazimo pri jetrni steatozi in poškodbah hepatocitov zaradi povečanih ravni vnetnih mediatorjev, kot so IL-1, IL-6 in IL-10. Bolniki z MAFLD so izpostavljeni 4- do 6-krat večjemu tveganju za hudo okužbo s COVID-19[10], saj poslabša z virusom povezano citokinsko nevihto[11] in nosi kombinacijo komorbidnosti, ki je prav tako potencialna dejavnik tveganja za COVID-19. Bolniki z debelostjo in napredovalo fibrozo MAFLD so bolj nagnjeni k hudi bolezni COVID-19. Resnost bolezni COVID-19 pri bolnikih z MAFLD ni povezana z napredovalimi boleznimi jeter, umrljivost v skupini z MAFLD pa je povezana z okrepljenim in izrazitim vnetnim odzivom pri gostitelju[12]. Bolniki z MAFLD s COVID-19 imajo ponavadi hujše simptome in potrebujejo intenzivnejšo bolnišnično oskrbo in dolgoročno spremljanje kot bolniki brez MAFLD[13]. Bolezenska debelost, višja starost, rezultati multimorbidnosti, povišani rezultati FIB-4 in hipoksija so neodvisni napovedovalci umrljivosti pri hospitaliziranih bolnikih z MAFLD [14]. MAFLD je povezan z večjim tveganjem za hospitalizacijo pri bolnikih s COVID-19, zdravljenje presnovnega sindroma z metforminom, GLP-1RA in bariatrična kirurgija pa lahko zmanjšata tveganje [15].

Preliminarno analizo je opravil Jiet al[16] o posledicah MAFLD pri 202 bolnikih s COVID-19. Vztrajno nenormalno delovanje jeter so opazili pri 33 % bolnikov od hospitalizacije do spremljanja. MAFLD je neodvisen dejavnik tveganja za napredovanje COVID-19, ki povzroča poškodbe jeter in daljše izločanje virusa. Stopnja jetrnih nepravilnosti je bila v času hospitalizacije 50 % in se je med bivanjem v bolnišnici povečala na 75 %. Enako ugotovitev je podprl Huanget al[17] on 280 patients with COVID-19; 35.7% of patients reported abnormal liver function during admission. The alanine aminotransferase (ALT) level was higher in MAFLD patients compared to non-AFLD ones on admission and during hospitalization. Older age (>50 let) in sočasna MAFLD sta dejavnika tveganja za okvaro jeter pri bolnikih s COVID-19. Metaanaliza 14 študij, vključno s 1851 bolniki z MAFLD, je pokazala, da obstaja povečano tveganje za hudo obliko bolezni COVID-19 in sprejem na intenzivno nego v primerjavi s skupino brez MAFLD, pri čemer ni razlike v umrljivosti med bolniki z MAFLD in bolniki brez MAFLD [18,19]. Multicentrična kohortna študija na 65 bolnikih z MAFLD in 65 bolniki brez MAFLD je pokazala pozitivno korelacijo med MAFLD in presnovnimi dejavniki tveganja ter COVID-19 pri bolnikih brez sladkorne bolezni. MAFLD je bil povezan s štirikratnim tveganjem za hudo bolezen COVID-19 pri bolnikih brez sladkorne bolezni[20].

DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA INTERAKCIJO MED MAFLD/MAFLD IN COVID-19

Sama kombinacija dejavnikov tveganja spremlja MAFLD. Zato je več dejavnikov tveganja povezanih z interakcijo med MAFLD in COVID-19, o čemer bomo razpravljali v tem razdelku.

Vpliv starosti

Starost je dejavnik, ki krožno vpliva na odnos med MAFLD in COVID-19. Ljudje s spremljajočimi boleznimi, kot so sladkorna bolezen, hipertenzija, kronične pljučne bolezni,itd.so dovzetni za COVID-19, zlasti starejši bolniki. Tako so starejši bolniki bolj dovzetni za MAFLD in COVID-19. Zato lahko staranje obravnavamo kot enega od povzročiteljev hitrega napada obeh zgoraj omenjenih bolezni, na njuno zvezo pa lahko staranje vpliva tudi zelo simptomatično. Sistematična multicentrična analiza je potrdila, da so mlajši bolniki s COVID-19 bolj nagnjeni k pridobitvi MAFLD kot starejši bolniki. Študija je zajela 327 bolnikov različnih starostnih skupin. Bolniki, mlajši od 60 let, so bili razvrščeni kot mlajši, medtem ko so bili bolniki, starejši od 60 let, razvrščeni kot starejši ali starejši [21]. Po podatkih so ljudje s hudo obliko COVID-19, ki so imeli MAFLD, predstavljali 24 % starejših bolnikov in 55,9 % mlajših bolnikov. Očitno je, da je bila MAFLD pri mladih bolnikih, ne pa tudi pri starejših, medsebojno povezana z resnostjo COVID-19. Vpliv starosti na zvezo MAFLD in COVID-19 še vedno potrebuje dokazan mehanizem za podporo. V primerjavi z mlajšimi bolniki imajo starejši bolniki več komorbidnih stanj, ki vključujejo številne organe, in večjo smrtnost, kar lahko odtehta učinek MAFLD na COVID-19[22,23].

koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Vpliv hipertenzije

V splošni populaciji je razširjenost MAFLD sorazmerno veliko višja pri bolnikih s COVID-19. Študije dokazujejo, da ima MAFLD pomembno vlogo pri ranljivosti za COVID-19. Posledično COVID-19 poslabša razvoj MAFLD. Odnos med MAFLD in COVID-19 je kot splet in oba sta med seboj zelo zapleteno povezana. Presnovne motnje, kot so hipertenzija in ravni lipidnega holesterola, spodbuja COVID-19. Razvoj COVID-19 je pospešen tudi pri bolnikih z MAFLD zaradi presnovnih sočasnih bolezni, kot so hipertenzija in visoke ravni lipidov ali holesterola. Pri bolnikih z MAFLD z virusom COVID-19 lahko spremljanje in zdravljenje teh presnovnih stanj zmanjšata tveganje za pomanjkanje projekcije.

Ena od presnovnih spremljajočih bolezni, hipertenzija, je ključna grožnja, ki vpliva na pojavnost in napredovanje bolezni COVID-19. V kohortni študiji bolnikov s COVID-19 in kroničnimi presnovnimi boleznimi je imela COVID-19 največjo incidenco pri bolnikih s hipertenzijo in 49,7 % bolnikov s COVID-19 trpi za hipertenzijo[24 ]. Hipertenzija je povezana z nenormalnim sprožanjem sistema renin-angiotenzin in zmanjšanim vnosom angiotenzinske konvertaze-2 (ACE-2) [25]. Zato so ravni ACE-2 pri bolnikih s hipertenzijo znižane. Zato so v skladu s hipotezo te znižane ravni ACE-2 odgovorne za lahko ranljivost za COVID-19. Nasprotno pa se je pričakovalo, da COVID-19 zmanjša obremenitev ACE-2 in njegove receptorje, kar povzroči večjo incidenco hipertenzije pri bolnikih s COVID-19. Hipertenzija lahko poveča grožnjo MAFLD pri bolnikih s COVID-19, razlog pa so podrejeni vidiki, kot je sprožitev sistemskih vnetnih reakcij v primeru hipertenzije namesto neposredno receptorjev ACE-2[26]. Približno 126 od 251 bolnikov s COVID-19 je imelo hipertenzijo v retrospektivni študiji. Študija je pokazala, da so imeli bolniki s COVID-19 s hipertenzijo višje ravni interlevkina -6 (IL-6) in večjo občutljivost za C-reaktivni protein in prokalcitonin kot bolniki brez hipertenzije[27]. . Ti statistični podatki kažejo, da imajo bolniki s COVID-19 s hipertenzijo bolj neokrašen sistemski vnetni odziv kot bolniki brez hipertenzije. Retorta lahko vpliva na metabolizem jeter v neolepšanih primerih in povzroči podrejeno poškodbo jeter ali disfunkcijo organov.

Vpliv dislipidemije

Dislipidemija je presnovna komorbidnost, ki vključuje nepravilno zvišanje trigliceridov (TG) in nepravilno zmanjšanje lipoproteinov visoke gostote. V študiji med bolniki s COVID-19 je bilo ugotovljeno, da je dislipidemija poznejši ponavljajoči se zaplet po hipertenziji. Preiskava je pokazala, da se po začetku bolezni znatno znižajo različni holesteroli v telesu (celotni holesterol (TC)[28,29], TG, holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL-c) in lipoproteinov nizke gostote. holesterola (LDL-c). Spremembe v teh ravneh so bile odgovorne za brutalnost in minljivost bolezni. Tako kot virus SARS tudi SARS-CoV-2 napada gostiteljske celice s sintetiziranjem in pakiranjem virusnih delcev z uporabo lipidov , kar vodi do zmanjšanja lipidnih komponent v krvi, kar velja za eno od stalnih značilnosti dislipidemije. Opazili so povečano incidenco COVID-19 zaradi nenormalnega zvišanja trigliceridov in skupnega holesterola pri bolnikih z MAFLD. Zato bolniki s presnovnim sindromom in dislipidemijo imajo večkrat presnovni presežek jetrnih lipidov, ki ima lahko harmoničen učinek v kombinaciji s COVID-19, kar je lahko tudi eden od razlogov za poškodbo jeter. Vendar pa so za potrditev tega bistvenega pomena bolj specifične študije koncept.

Vpliv debelosti

Debelost je najpomembnejši vidik COVID-a-19. Kohortna študija, ki je vključevala približno 350 bolnikov, okuženih s SARS-CoV-2, je pokazala, da je bilo 52 % bolnikov zapletenih z debelostjo[30]. Podobna študija je pokazala, da je približno 19 % debelih bolnikov s COVID-19 trpelo za MAFLD[31]. Natančen mehanizem za to do danes ni bil pojasnjen, čeprav lahko številni verjetni razlogi razjasnijo ta odnos. Glavni razlog je, da debeli bolniki pogosto trpijo zaradi MAFLD zaradi kopičenja visceralne maščobe. Sam vnetni odziv MAFLD lahko povzroči kronično poškodbo jeter. Glede na to lahko COVID-19 in zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje COVID-19, dodatno poslabšajo težave z jetri. Drugi razlog je poškodba jeter, ki je posledica oslabljene aeracije pri debelih bolnikih, kar vodi do sindroma apneje v spanju in hipoksemije ter nadaljnje anoksične atmosfere za presnovo v jetrih. Tretji razlog je prizadetost imunskega sistema zaradi debelosti[32]. Zaradi adipocitov in imunskih celic, ki opravljajo primerljive funkcije, nastanejo številni vnetni odzivi [31]. Pri debelih bolnikih lahko neskladje v regulaciji adipocitov in imunskega sistema potrdi pojavnost provokativnega viharja zaradi COVID-19. Tako lahko situacija privede do večsistemske poškodbe organov kot končne posledice.

Vpliv sladkorne bolezni

Ena ustrezna študija je pokazala, da približno 74 % sladkornih bolnikov s COVID-19 utrpi poškodbo jeter. Rezultati trdijo, da je sladkorna bolezen eden glavnih dejavnikov, odgovornih za COVID-19 in MAFLD[33]. Mehanizem za isto še vedno ni zelo jasen. Vendar se lahko vpliv visokih ravni glukoze na replikacijo SARS-CoV-2 šteje za eno od močnih podlag, ki vplivajo na stopnjo vdora virusa. Posledica tega pojava je otežen sistemski vnetni odziv, ki ima za posledico okvare več organov, vključno z jetri. Drugi razlog je sladkorna bolezen kot avtoimunska in dolgotrajna vnetna motnja (nesorazmerje limfocitov CD4+ ali CD8+ T), ki jo COVID-19 dodatno poveča. Jetra so eden najbolj kritičnih imunskih organov, ki sodelujejo pri fagocitozi eksogenih mikroorganizmov in sproščajo citokine, zato se lahko imunomodulatorna obremenitev jeter poveča pri sladkornih bolnikih s COVID-19. Zadnji razlog so zdravila proti sladkorni bolezni, ki povzročijo neenakomeren porast transaminaz in okrepijo imunsko posredovano poškodbo jeter [34]. Sladkorna bolezen je značilnost suverenega tveganja za COVID-19.

Vpliv spola

Primarne ugotovitve raziskave kažejo na neenakost pojavov COVID-19 glede na spol. Po teh ugotovitvah so bili moški običajno bolj ogroženi kot ženske. Na primer, klinična študija na Kitajskem je poročala, da je bilo približno 58 % bolnikov moških in po zapisih WHO je bila smrtnost zaradi COVID-19 večja (približno 65 %) pri moških kot pri ženskah. Ta neenakost med spoloma je bila utemeljena z naslednjimi pojasnili: zaradi velikega bremena nenalezljivih bolezni, kot so srčne bolezni, rak, sladkorna bolezen itd. pri moških, so stopnje umrljivosti pri moških bolnikih s COVID-19 višje kot pri ženskah . Moški so bolj malomarni do dobrih zdravstvenih navad in jih bolj fascinirajo navade, ki jih povzroča življenjski slog, kot so zasvojenost, kajenje, neredni cikli spanja in večja fascinacija za medije, zaradi česar so moški bolj nagnjeni k okužbi s SARS-CoV-2. Številne raziskave podpirajo močnejši imunski sistem žensk kot moških, kar je tudi eden od vzrokov za lahke napade COVID-19 in MAFLD.

Namesto večjega odstotka moških z večjim tveganjem za COVID-19 in MAFLD je le malo skupin žensk, kot so nosečnice, izpostavljeno večjemu tveganju za obe bolezni. Kljub temu napredne študije kažejo, da za COVID{1}} in MAFLD ni omejitve glede na spol, saj imajo ženske tudi veliko osebnih in družbenih odgovornosti v primerjavi z moškimi, kar jih vodi do duševnih travm s šibko imunostjo, kar vodi do okvarjenega delovanja jeter in lahkega napada COVID{ {2}}[35,36].

Cistanche deserticola ma

POŠKODBA JETER Z ZDRAVILI PRI ZDRAVLJENJU COVID-19

Z zdravili povzročena poškodba jeter (DILI) predstavlja jetrne lezije ali jetrno disfunkcijo zaradi zdravil. Najverjetnejši vzrok za poškodbo jeter pri bolnikih s COVID-19 je lahko posledica uporabe več zdravil za zdravljenje COVID-19, kot so antibiotiki, protivirusna zdravila, analgetiki, antipiretiki, številna tradicionalna kitajska zdravila, ajurvedska zdravila, itd. Vrstni red tveganja za DILI je prikazan na sliki 1. V podporo temu dejstvu je bila izvedena ena nedavna študija, vključno z biopsijo jeter bolnika s COVID-19, ki je pokazala povišane jetrne encime, deloma zaradi zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju COVID-19, kar vodi do disfunkcije jeter kot posledice sepse in šoka. Čeprav so pojavi DILI redki zaradi težke diagnoze in nevarnih posledic odpovedi jeter s smrtnostjo ali včasih presaditvijo jeter, je to za medicinsko bratstvo zelo zaskrbljujoče in izziv. Politerapija pri zdravljenju COVID-19 naredi DILI bolj zapleteno, saj se toksičnost zdravila lahko razlikuje glede na spol, starost in raso. Številna zdravila lahko poslabšajo delovanje jeter in poškodujejo jetra; nekateri od njih lahko asimptomatsko povečajo jetrne encime; v drugih primerih se lahko pojavi akutni hepatitis. Poleg tega je razpon poškodbe jeter skladen z odmerkom uporabljenega zdravila, medtem ko v nekaterih primerih odmerek zdravila v vseh primerih ni povezan s poškodbo jeter. Najpogostejša zdravila, odgovorna za poškodbe jeter ali hepatotoksičnost, so antibiotiki, protivnetna, antimalarična in protivirusna zdravila [37].

MEHANIZEM POŠKODBE JETER PRI BOLNIKIH S COVID-19 

Hujše primere COVID-19 lahko najdemo pri bolnikih z MAFLD zaradi oslabljene prirojene imunosti. Različni mehanizmi za poškodbe jeter pri bolnikih s COVID-19 so navedeni na sliki 2[38].

Neposredni citopatski učinek Pri neposrednem citopatskem učinku so gostiteljske celice oblegane zaradi vstopa koronavirusa prek ACE-2. Virus nato okuži zgornje dihalne poti in pljučne celice. Pri bolnikih s hudo boleznijo COVID-19 je bila serumska gama-glutamil transferaza (GGT) (latentni preiskovalni indikator za poškodbo holangiocitov) ugotovljena na povečanih ravneh do 72 %. Ta receptor ACE-2, ki se veže na holangiocite, vodi do disfunkcije jeter[39].

Neregulirano in nenadzorovano sistemsko vnetje

Neregulirano in nenadzorovano sistemsko vnetje je izjemno verodostojen razlog za poškodbo jeter pri bolnikih s COVID-19. To sistemsko vnetje ni večja bolezen. Vendar pa je temeljni vzrok tega nenadzorovanega sistemskega vnetja neregulirana aktivacija naravne in celične imunosti, ki ima za posledico poškodbe več organov, vključno z jetrno disfunkcijo zaradi opuščenega citokinskega "orkana". Spet je oslabljena prirojena imunost glavni krivec za to nenadzorovano sistemsko vnetje. Najnovejše raziskave izjavljajo, da je debelost nedvomno povezana z MAFLD in potrjujejo nihanje makrofagov M2 (ki zavirajo vnetje) v provnetne makrofage M1. To izključno razhajanje makrofagov sprožijo maščobne kisline, ki napredujejo do ektopičnega kopičenja lipidov ter lokalne in sistemske kronične manjvredne občutljivosti. Ta presnovna in imunološka disregulacija lahko poslabša okužbo, ki jo povzroča SARS-COV-2, in lahko povzroči bolj neolepšano bolezen COVID-19[38].

Poškodba jeter zaradi zdravil

Najverjetnejši vzrok za poškodbo jeter pri bolnikih s COVID-19 je lahko posledica uporabe več zdravil za zdravljenje COVID-19, kot so antibiotiki, protivirusna zdravila, analgetiki, antipiretiki, številna tradicionalna kitajska zdravila in ajurvedska zdravila . V podporo temu je ena nedavna ugotovitev, vključno z biopsijo jeter bolnika s COVID-19, pokazala povišane jetrne encime, delno zaradi zdravil, uporabljenih pri zdravljenju COVID-19, kar je povzročilo disfunkcijo jeter kot posledico sepse in šoka. Čeprav so pojavi DILI redki, je zaradi težke diagnoze in nevarnih posledic odpovedi jeter s smrtnostjo ali presaditvijo jeter zelo zaskrbljujoč in izziv za medicinsko bratstvo. Politerapija pri zdravljenju COVID-19 naredi DILI bolj zapleteno, saj se lahko toksičnost zdravil za jetra razlikuje glede na spol, starost in raso [39]. Številna zdravila, ki jih uporabljamo, lahko spremenijo delovanje jeter in povzročijo poškodbe jeter. Asimptomatsko zvišanje jetrnih encimov in akutni hepatitis sta nekaj primerov takih stanj. Poškodba jeter se lahko razlikuje glede na odmerek zdravila; na primer, prevelik odmerek paracetamola povzroči akutno hepatotoksičnost. Predpostavlja se, da lahko že obstoječe presnovne jetrne motnje povečajo hepatotoksičnost zdravil, ker poslabšajo delovanje prebavnih encimov, povzročijo oksidativni stres, okvarijo mitohondrije in vplivajo na lipidno ravnovesje. Nasprotno pa lahko nekateri ksenobiotiki povzročijo oslabitev MAFLD, tj. spodbudijo prehod zamaščenih jeter v nealkoholni steatohepatitis (NASH) in tako spodbudijo nekrovnetje ter posledično fibrozo in hitro širjenje ciroze jeter [39].

Slika 1 Vrstni red tveganja za poškodbo jeter zaradi zdravil. ALT: alanin transaminaza; AST: aspartat transaminaza; COVID-19: Koronavirusna bolezen 2019; SARS-CoV-2: Koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma; MAFLD: motnja maščobnih jeter, povezana s presnovo.

Slika 2 Mehanizmi poškodbe jeter.

Ishemijsko-reperfuzijska poškodba

Poleg nereguliranega in nenadzorovanega imunskega sistema je še en pojav ishemijsko-reperfuzijska poškodba zaradi respiratornega razočaranja ali sepse. Ko se v hudih primerih COVID-19 razvije sindrom sistemskega vnetnega odziva, nenadzorovano sproščanje proinflamatornih citokinov povzroči razširitev perifernih arterij, kar zniža krvni tlak in lahko povzroči obsežno tkivno hipoksijo[40]. Če se hkrati pojavi sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), to vodi do pomanjkanja oksigenacije krvi, kar okrepi ishemijo jeter in prej pomanjkljivo oskrbo s krvjo. Poleg tega se reaktivne kisikove vrste (ROS) povečajo v prisotnosti stresa in hipoksije, pospešijo oksidacijo beljakovin, DNA in lipidov. Sami peroksidacijski produkti in ROS sprožijo jetrne zvezdaste celice, da ustvarijo zunajcelični matriks in prirojene jetrne imunske celice, ki dodatno povzročijo poškodbo jeter z ustvarjanjem vnetnih citokinov [40].

Ponovna aktivacija osnovnih bolezni jeter

Eden od verjetnih vzrokov za poškodbo jeter pri bolnikih s COVID-19 je lahko renesansa primarne jetrne bolezni. Glede na klinične študije je imelo 20%-35% bolnikov s COVID-19 ob sprejemu spremenjene jetrne encime, 15%-30% bolnikov s COVID-19 pa primarna jetra bolezen. Bolniki s COVID-19 s predhodno boleznijo jeter so pokazali višje povišane jetrne encime v primerjavi z bolniki s COVID-19 brez obstoječe bolezni jeter. Ponovni pojav hepatitisa B lahko povzročijo imunosupresivna zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje hude bolezni COVID-19, kot so kortikosteroidi, antagonisti receptorjev IL-1, antagonisti receptorjev IL-6 in zaviralci JAK. Vendar pa je tveganje za ponovitev skromno do majhno. Novejše strategije podpirajo presejanje za HBsAg in anti-HBc pred uporabo imunosupresivne terapije. Profilaktično zdravljenje proti HBV je potrebno za vse bolnike, pri katerih obstaja nevarnost ponovnega razvoja hepatitisa B, in sicer od nizke do visoke [41].

Vaskularne spremembe

Žilne spremembe so verjeten alternativni vir poškodbe jeter. To potrjuje študija, v kateri je bila izvedena analiza vzorcev jeter posameznikov, ki so umrli zaradi bolezni COVID-19 zaradi odpovedi dihanja, in odkril zanemarljiv vnetni infiltrat. Videli smo, da imata portalna in sinusoidna vena delno ali popolno luminalno trombozo, portalni trakt fibrozo in veje portalne vene so se razširile. Vendar je bilo to nedvomno mogoče pripisati zmanjšanemu pretoku v jetrih in kaskadi strjevanja, ki jo je pritegnil virus. Medtem ko je bil vzorec majhen, je druga preiskava obdukcije pri bolnikih s COVID-19 pokazala, da je imelo 88 % bolnikov maščobne spremembe v jetrih, čeprav niso imeli jetrne okluzije[38].

VARIACIJA JETRNIH ENCIMOV PRI COVID-19

Okužba s SRAS-CoV-2 lahko sproži patogenezo, ki je vključena v okvaro več organov, vključno s poškodbo jeter. Obstajajo različni razlogi za poškodbe jeter pri bolnikih s COVID-19, kot je poškodba celic z neposrednim napadom virusa in vstop SARS-CoV-2 v hepatocite prek ACE2, izraženega v celicah jeter in žolčevodov. Poškodba hepatocitov, celična apoptoza in lobularno vnetje, vidno v vzorcih biopsije jeter in acidofilnih telescih, so rezultati SARS-CoV-2. Omrani-Nava et al[42] so ocenili spremembe jetrnih encimov pri bolnikih s COVID-19. Raziskovalci so ovrednotili laboratorijske preiskave neposrednega bilirubina, celotnega bilirubina (TBIL), ALT, aspartat aminotransferaze (AST) in alkalne fosfataze (ALP). Ravni neposrednega bilirubina, TBIL, ALT, ALP in AST so bile višje pri bolnikih s COVID-19 kot pri kontrolnih skupinah. Ko so bile ravni AST povišane, se je povečala tudi stopnja umrljivosti. Preiskovalci so odkrili nenormalnost jetrnih encimov pri bolnikih s COVID-19. Yu in drugi [43] so na Kitajskem izvedli kohortno študijo s 1099 bolniki s COVID-19. Raziskovalci so ugotovili, da ima 21,4 % in 22,3 % bolnikov povišano raven AST in ALT, 10,7 % pa nenormalno raven bilirubina. Ravni TBIL so bile več kot 17,2 mmol/L, ALP je bila večja od 135 U/L in GGT več kot 50 U/L. Raziskovalci so ugotovili, da so bile ravni jetrnih encimov povečane pri bolnikih s COVID-19. Cai in drugi [44] so opravili tudi klinični pregled bolnikov s COVID-19, s posebnim poudarkom na nenormalnosti jetrnih encimov. Laboratorijski rezultati in klinična preiskava 417 bolnikov so bili pridobljeni iz referenčne bolnišnice v Shenzhenu na Kitajskem. Raziskovalci so opazili, da je imelo med 2 tednom hospitalizacije 50 (24,4 %), 33 (15,2 %), 27 (11,7 %) in 52 (24,5 %) bolnikov povišane vrednosti ALT, TBIL, AST in GGT trikrat od normalna meja. Sedem obsežnih bolnišničnih preiskav je razkrilo, da ima 15 %-50% bolnikov s COVID-19 višje vrednosti ALT in AST. Ti encimi so se znatno povečali pri bolnikih s hudo boleznijo COVID-19 [45]. Ne glede na morebitno povezavo med COVID-19 in različnimi stopnjami spremenjenih jetrnih encimov, o kateri poročajo po vsem svetu, je potrebna podrobnejša študija, da se ugotovi povezava med okužbo s SARS-CoV-2 in poškodbo jeter.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

POVEZANOST MED OKUŽBO MAFLD IN SARS-COV-2

Metabolični sindrom je skupek stanj, kot so debelost, sladkorna bolezen, hiperlipidemija, hipertenzija in inzulinska rezistenca, ki so odgovorni za ali poslabšajo stanje bolnikov s COVID-19 [46]. Sladkorna bolezen je bila druga najpogostejša bolezen, ki je prevladovala pri bolnikih s COVID-19 in povečala smrtnost pri okuženih bolnikih. Hu in drugi [47] so izvedli metaanalizo, ki je vključevala 40.000 bolnikov iz Wuhana na Kitajskem. Raziskovalci so ugotovili, da je bilo 8% vseh bolnikov s sladkorno boleznijo. Druga najpogostejša komorbidnost pri bolnikih po DM je bila hipertenzija. Študija je pregledala 214 bolnikov s COVID-19, ki pripadajo trem bolnišnicam v mestu Wenzhou na Kitajskem. Od 214 bolnikov s COVID-19 jih je bilo 66 z MAFLD (45 z debelostjo in 21 brez debelosti). Raziskovalci so opazili, da so imeli debeli bolniki z MAFLD višje vrednosti ALT in AST v primerjavi z nedebelimi bolniki z MAFLD. Raziskovalci so ugotovili, da so imeli debeli bolniki z MAFLD šestkrat večje tveganje za COVID-19 v primerjavi z nedebelimi bolniki z MAFLD[48]. Pan in njegovi kolegi so izvedli metaanalizo o povezavi med resnostjo COVID-19 in MAFLD. Raziskovalci so to metaanalizo izvedli na podlagi PubMed, Medline, EMBASE in MedRxiv. Po pregledu so raziskovalci vključili skupno šest študij in zaposlili 1293 udeležencev. Študije metaanalize so pokazale visok odstotek bolnikov s COVID-19, ki trpijo za MAFLD. Raziskovalci so ugotovili, da je MAFLD povečal tveganje za napredovanje bolezni pri bolnikih s COVID-19. Raziskovalci so ugotovili, da bolniki z MAFLD, ki so bili izpostavljeni SARS-COV-2, potrebujejo boljše intenzivno zdravljenje in spremljanje[49]. Druga študija v kitajskih bolnišnicah je poročala, da so imeli posamezniki z MAFLD povečan serumski IL-6 v primerjavi z bolniki brez. Raziskovalci so ugotovili, da posamezniki z MAFLD in povečanim serumskim IL-6 tvegajo razvoj hude bolezni zaradi COVID-19[50]. Zhou in drugi [22] so raziskovali 327 odraslih bolnikov, starejših od 18 let, ki so zboleli za COVID-19 iz štirih različnih centrov (osrednja bolnišnica Wenzhou, bolnišnica medicinske univerze Wenzhou, bolnišnica Ningbo št. 2 in ljudska bolnišnica Ruian) v Kitajska januarja 2020. 74 bolnikov (23 %) je bilo starejših od 60 let in so imeli MAFLD, preostalih 93 bolnikov pa je imelo tudi MAFLD. Poleg tega je pri starejših bolnikih 18 obolelih za sladkorno boleznijo, pri 32 pa je bila diagnosticirana hipertenzija. Od mlajših bolnikov (mlajših od 60 let) jih je 45 imelo hipertenzijo, 29 pa sladkorno bolezen. Prevalenca hipertenzije in sladkorne bolezni je bila večja pri starejših bolnikih kot pri mlajših bolnikih. Nasprotno pa so raziskovalci ugotovili močno korelacijo med MAFLD in COVID-19 pri mlajših bolnikih (χ 2 test P=0.001) v primerjavi s starejšimi bolniki (χ 2 test P=0).66 ). Raziskovalci so opazili, da je bila stopnja hudega COVID-19 dvakrat višja pri mlajših bolnikih z MAFLD (starostjo manj kot 60 let) kot pri bolnikih brez MAFLD. Raziskovalci so povzeli, da so mlajši bolniki z MAFLD izpostavljeni večjemu tveganju za COVID-19 kot starejši bolniki z MAFLD. V preiskavi 310 bolnikov s COVID-19 je od 310 94 obolelih za MAFLD. Raziskovalci so uporabili indeks fibroze-4 (FIB-4) kot glavno merilo za oceno fibroze. Raziskovalci so opazili, da je bil indeks FIB-4 manjši od 1,3 pri 44 bolnikih, medtem ko je bila ta vrednost med 1,3 in 2,6 pri 36 bolnikih. Bolniki z MAFLD z visoko vrednostjo FIB-4 so bili bolj verjetno debeli, starejši in diabetiki ter so imeli višji C reaktivni protein, zvišano raven jetrnih encimov ter nižje število limfocitov in trombocitov v primerjavi z MAFLD z nizek rezultat FIB-4. Iz študij je razvidno, da je pri bolnikih z MAFLD z visokimi rezultati FIB-4 večja verjetnost, da bodo imeli COVID-19[51]. Ji in drugi [16] so proučevali 202 bolnika z MAFLD, ki sta zbolela za COVID-19. Večina bolnikov je imela poškodbo jeter z blagim hepatocelularnim vzorcem in le 3 % jih je imelo mešani ali duktularni vzorec. Pri bolnikih so bili povišani različni jetrni encimi, na primer TBIL pri 9 %, ALP pri 2,5 % in AST pri 17 %. in ALT pri 50%. Raziskovalci so opazili, da so imeli bolniki z MAFLD večje tveganje za napredovanje COVID-19 in daljši čas izločanja virusa kot bolniki brez AFLD.

Ugotovljeno je bilo, da COVID{0}} spreminja homeostazo glukoze, povzroča citokinsko nevihto in povečuje oksidativni stres[52]. Pri bolnikih z MAFLD so opazili povišane vrednosti IL-6, predvsem pri debelih, kar prispeva k povečanemu tveganju za COVID-19[53]. MAFLD lahko označuje povečano nagnjenost k sindromu citokinske nevihte, povečane ravni C-reaktivnega proteina in IL-6 ter aktivacijo pirinske domene družine NLR, ki vsebuje 3 (NLRP3). Posameznik z že obstoječo MAFLD je bolj ranljiv za okužbo, ki jo povzroča SARS-CoV-2, in z njim povezane zaplete. Različne študije so poudarile, da je huda oblika COVID-19 pogostejša pri ljudeh z MAFLD, kar povzroči kritično bolezen in celo razvoj nealkoholnega steatohepatitisa[54]. Kritična analiza zbirke podatkov PubMed je pokazala, da je pri bolnikih, mlajših od 60 let, ki trpijo za MAFLD (debelost in huda fibroza), večja verjetnost, da bodo imeli hudo obliko bolezni COVID-19. Raziskovalci so ugotovili, da je bila resnost bolezni COVID-19 povečana za 4- do 6-krat pri bolnikih z MAFLD v primerjavi z bolniki brez MAFLD[10]. Tako lahko povišane ravni citokinov in spremenjeno delovanje jeter štejemo za pomembne pri hudi bolezni COVID-19 pri bolnikih z MAFLD.

MEHANIZEM POŠKODBE JETER PRI COVID-19 IN MAFLD

Potencialni mehanizem, odgovoren za COVID-19, ki olajša napredovanje MAFLD, vključuje neposredno toksičnost virusa, sindrom sistemskega vnetnega odziva, DILI, hipoksično poškodbo, neravnovesje črevesne mikrobiote in disregulacijo presnove lipidov v jetrih[55]. Izražanje jetrnega ACE2 in transmembranske proteaze serin 2 (TMPRSS2) je povečano pri bolnikih s COVID-19, ki že imajo MAFLD. Ta dva dejavnika sta lahko odgovorna za povečano dovzetnost bolnikov z MAFLD za COVID-19[56]. V jetrih so v izobilju prisotne različne prirojene imunske celice, kot so naravne celice ubijalke, naravne celice T ubijalke in makrofagi [57]. MAFLD in debelost sta običajno povezana s povečano produkcijo vnetnih citokinov s strani Kupfferjevih celic in maščobnih celic (TNF-). Obstajata dve vrsti odzivov stimuliranih makrofagov, M1 in M2. Makrofagi M1 so odgovorni za sprožitev vnetnih procesov, medtem ko imajo makrofagi M2 reparativno in protivnetno funkcijo z visoko izraženostjo kemokinov. Predvideva se, da je za patogenezo MAFLD odgovorna neregulirana prirojena imunost jeter [58]. Verjetno je večja verjetnost, da se bodo jetrni makrofagi premaknili z makrofagov M1 (spodbujajo vnetje) na makrofage M2 (zavirajo vnetje), kar vodi do napredovanja COVID-19. MAFLD z opazno fibrozo lahko okrepi z virusom povzročeno citokinsko nevihto, verjetno z jetrnim sproščanjem proinflamatornih citokinov, kar znatno prispeva k hudi bolezni COVID-19.

Poročali so, da so receptorji ACE2 prisotni v jetrih v hepatocitih in holangiocitih. Koronavirus cilja na vstop v te receptorje ACE2 in domneva se, da vodi do poškodb hepatocitov in holangiocitov [59]. Nasprotno pa je druga raziskovalna skupina povzela, da MAFLD ni povezan z okrepljenim izražanjem genov, ki kodirajo proteinske receptorje, potrebne za okužbo s koronavirusom, kot so TMPRSS2, ACE2 in fosfatidilinozitol 3-fosfat 5-kinaza (PIKfyve). Raziskovalci so ugotovili, da okrepljeno izražanje ACE2 pri bolnikih z MAFLD-COVID-19 ni ustrezna utemeljitev za stopnjevano poškodbo jeter[60]. Okužba s SARS-CoV-2 je zmanjšala jetrno mitohondrijsko aktivnost in olajšala mitohondrijsko otekanje hepatocitov, potrjeno z ultrastrukturnim pregledom in transkriptomsko analizo. Ti rezultati močno priporočajo, da je SARS CoV-2 neposredno odgovoren za citopatske učinke in pozitivno prispeva k napredovanju MAFLD [61]. Okužba s SARS-CoV-2 spodbuja aktivacijo cGAS-STING v endotelijskih celicah s sproščanjem mitohondrijske DNK, kar povzroči nastanek IFN tipa I in celično smrt. Mitohondrijsko otekanje v hepatocitih se zgodi zaradi okužbe s SARS-CoV-2, kar pomeni, da lahko aktivacija signalizacije cGAS-STING poslabša MAFLD pri bolnikih, ki trpijo za COVID-19[62]. Poročali so o povečanju ravni vnetnih citokinov pri bolnikih z MAFLD in COVID{{23}[10,63]. Tako je COVID-19 pri bolnikih z MAFLD povzročil resno bolezen zaradi citokinske nevihte. Spremenjeno izražanje gostiteljskega receptorja ACE2, neposredni virusni napad na hepatocite, prekinitev delovanja holangiocitov, neregulirani imunski odzivi, hipervnetje, jetrna ishemična in hipoksična poškodba, nenormalna koagulacija in tromboza, DILI ter spremenjena hemostaza glukoze in lipidov so nekateri večfaktorski mehanizmi, ki lahko pojasnijo slabši izid bolezni COVID-19 in MAFLD[21].

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

VODENJE BOLNIKOV S COVID-19 ŽE ZBOLEJO ZA MAFLD

Prva linija zdravljenja je zgodnje in natančno biokemijsko spremljanje jeter pri bolnikih s COVID{0}}. Teste, povezane z MAFLD, je treba opraviti čim prej, da se spremlja pravilno delovanje jeter. Bolniki z MAFLD so lahko občutljivi na DILI, zato se je treba izogibati ponavljajočim se zdravilom in se osredotočiti na odmerjanje in trajanje zdravljenja. Nadzor nad presnovo je treba izboljšati pri bolnikih s sladkorno boleznijo in je glavni preventivni korak za okužbo s SARS-CoV-2. Cepljenje proti gripi zmanjša tveganje za pljučnico za 45%-50% pri ljudeh z diabetesom mellitusom, kar se lahko uporabi za bolnike s COVID-19[64]. ARDS se je razvil pri bolnikih s COVID-19 običajno zaradi nereguliranega imunskega odziva, ki olajša sindrom sproščanja citokinov. Metformin, zdravilo prve izbire za T2DM, je v primerjavi z drugimi antihiperglikemičnimi zdravili okrepil imunski odziv in preprečil ARDS. Poleg tega agonisti receptorjev glukagonu podobnih peptidov-1, kot sta SGLT2 in GLP-1RA, prav tako potencialno obvladujejo hiperglikemijo pri bolnikih s COVID-19[21,65]. Obvladovanje COVID-19 vključuje izboljšanje ciljno usmerjenih posegov za presnovne patologije. Pri bolnikih z debelostjo in sladkorno boleznijo je treba natančno preučiti odziv na cepljenje proti SARS-CoV-2[66]. COVID-19 pri bolnikih z MAFLD zahteva posebno pozornost in priporočljiv je zgodnji sprejem v bolnišnico. Nadalje je treba pri takih bolnikih nadaljevati z zdravljenjem arterijske hipertenzije. Za preprečitev razvoja hude bolezni v primeru okužbe s SARS-CoV-2 je potrebna stroga sprememba življenjskega sloga, vključno s spremljanjem prehranskih smernic, ukrepi za zmanjšanje telesne teže in obvladovanjem hiperglikemije[67]. Zaradi okužbe s SARS-CoV-2 se lahko pojavi hipoksija v hepatocitih bolnikov z MAFLD, ki ji sledi huda poškodba pljuč, ki povzroči povečano izražanje faktorjev, ki jih povzroči hipoksija, in receptorjev ACE2. Bolniki z MAFLD, ki trpijo za fibrozo, so še en izziv za obvladovanje bolezni COVID-19. Zato bolniki z MAFLD potrebujejo posebno oskrbo med okužbo s SARS-CoV-2 in ustrezen poseg v življenjski slog, da bi preprečili posledice COVID-19.

ZAKLJUČEK

Bolniki z MAFLD so izpostavljeni večjemu tveganju za COVID-19 in ustrezen poseg v življenjski slog je bistvenega pomena za zmanjšanje škode, ki jo povzroči okužba s SARS-CoV-2. Bolniki z MAFLD, ki trpijo za COVID-19, imajo večje tveganje za okvaro jeter. Ugotovljeno je bilo, da COVID-19 spremeni homeostazo glukoze, poveča nastajanje vnetne citokinske nevihte in poveča oksidativni stres ter tako poslabša stanje pri bolnikih z MAFLD. Pri bolnikih s COVID je treba spremljati tudi nenormalnosti označevalcev delovanja srca, ledvic in jeter ter parametrov mišične poškodbe in koagulacije-19. Poleg tega COVID-19 povzroči poškodbo jeter s povišano ravnjo ALT in AST. Politerapija pri bolnikih s COVID-19 je pogosta; zato so takšni bolniki tudi ranljivi za DILI, saj lahko nekateri med njimi asimptomatsko povzročijo zvišanje jetrnih encimov. Tako se bolniki z MAFLD, okuženi s SARS-CoV-2-, štejejo za hude in zahtevajo nujno oskrbo.

REFERENCE

1 Velavan TP, Meyer CG. Epidemija COVID-19. Trop Med Int Health 2020; 25: 278-280 [PMID: 32052514 DOI: 10.1111/tmi.13383]

2 Cao X. COVID-19: imunopatologija in njene posledice za terapijo. Nat Rev Immunol 2020; 20: 269-270 [PMID: 32273594 DOI: 10.1038/s41577-020-0308-3]

3 Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Pandemija COVID-19. Crit Rev Clin Lab Sci 2020; 57: 365-388 [PMID: 32645276 DOI: 10.1080/10408363.2020.1783198]

4 Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID{1}} patofiziologija: pregled. Clin Immunol 2020; 215: 108427 [PMID: 32325252 DOI: 10.1016/j.clim.2020.108427]

5 Yang L, Liu S, Liu J, Zhang Z, Wan X, Huang B, Chen Y, Zhang Y. COVID-19: imunopatogeneza in imunoterapija. Signal Transduct Target Ther 2020; 5: 128 [PMID: 32712629 DOI: 10.1038/s41392-020-00243-2]

6 Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Wai-Sun Wong V, Dufour JF, Schattenberg JM, Kawaguchi T, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-Järvinen H, Fan JG, Grønbæk H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L , Bugianesi E, Ratziu V, George J. Nova definicija maščobne bolezni jeter, povezane s presnovno disfunkcijo: mednarodna strokovna izjava o soglasju. J Hepatol 2020; 73: 202-209 [PMID: 32278004 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039]

7 Hashimoto E, Taniai M, Tokushige K. Značilnosti in diagnoza NAFLD/NASH. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 Dodatek 4: 64-70 [PMID: 24251707 DOI: 10.1111/jgh.12271]

8 Kim CH, Younossi ZM. Nealkoholna maščobna bolezen jeter: manifestacija presnovnega sindroma. Cleve Clin J Med 2008; 75: 721-728 [PMID: 18939388 DOI: 10.3949/ccjm.75.10.721]

9 Sharma P, Kumar A. Presnovna disfunkcija, povezana z boleznijo zamaščenih jeter, poveča tveganje za hudo covid-19. Diabetes Metab Syndr 2020; 14: 825-827 [PMID: 32540736 DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.013] 10 Sachdeva S, Khandait H, Kopel J, Aloysius MM, Desai R, Goyal H. NAFLD in COVID-19 : združena analiza. SN Compr Clin Med 2020; 2: 2726-2729 [PMID: 33173850 DOI: 10.1007/s42399-020-00631-3]

11 Forlano R, Mullis BH, Mukherjee SK, Nathwani R, Harlow C, Crook P, Judge R, Soubieres A, Middleton P, Daunt A, Perez-Guzman P, Selvapatt N, Lemoine M, Dhar A, Thursz MR, Nayagam S , Manousou P. Umrljivost v bolnišnici je povezana z vnetnim odzivom pri bolnikih z NAFLD, sprejetimi zaradi COVID-19. PLoS One 2020; 15: e0240400 [PMID: 33031439 DOI: 10.1371/journal.pone.0240400]

12 Portincasa P, Krawczyk M, Smyk W, Lammert F, Di Ciaula A. COVID-19 in brezalkoholna zamaščena bolezen jeter: Dve križajoči se pandemiji. Eur J Clin Invest 2020; 50: e13338 [PMID: 32589264 DOI: 10.1111/eci.13338]

13 Younossi ZM, Stepanova M, Lam B, Cable R, Felix S, Jeffers T, Younossi E, Pham H, Srishord M, Austin P, Estep M, Terra K, Escheik C, de Avila L, Golabi P, Kolacevski A, Racila A, Henry L, Gerber L. Neodvisni napovedovalci umrljivosti med bolniki z NAFLD, hospitaliziranimi z okužbo s COVID{1}}. Hepatol Commun 2022; 6: 3062-3072 [PMID: 34558853 DOI: 10.1002/hep4.1802]

14 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Brezalkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD) in tveganje hospitalizacije zaradi Covida-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

15 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD) in tveganje hospitalizacije zaradi Covida-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

16 Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Nealkoholne maščobne bolezni jeter pri bolnikih s COVID-19: retrospektivna študija. J Hepatol 2020; 73: 451-453 [PMID: 32278005 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.044]

17 Huang R, Zhu L, Wang J, Xue L, Liu L, Yan X, Huang S, Li Y, Zhang B, Xu T, Li C, Ji F, Ming F, Zhao Y, Cheng J, Wang Y, Zhao H, Hong S, Chen K, Zhao XA, Zou L, Sang D, Shao H, Guan X, Chen X, Chen Y, Wei J, Zhu C, Wu C. Klinične značilnosti bolnikov s COVID-19 z Nealkoholna maščobna bolezen jeter. Hepatol Commun 2020; 4: 1758- 1768 [PMID: 32838108 DOI: 10.1002/hep4.1592]

18 Singh A, Hussain S, Antony B. Nealkoholna maščobna bolezen jeter in klinični izidi pri bolnikih s COVID-19: celovit sistematični pregled in meta-analiza. Diabetes Metab Syndr 2021; 15: 813-822 [PMID: 33862417 DOI: 10.1016/j.dsx.2021.03.019]

19 Mushtaq K, Khan MU, Iqbal F, Alsoub DH, Chaudhry HS, Ata F, Iqbal P, Elfert K, Balaraju G, Almaslamani M, Al-Ejji K, AlKaabi S, Kamel YM. NAFLD je napovedovalec poškodbe jeter pri bolnikih, hospitaliziranih zaradi COVID-19, ne pa tudi umrljivosti, resnosti manifestacije bolezni ali napredovanja – razprava se nadaljuje. J Hepatol 2021; 74: 482-484 [PMID: 33223215 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.006]

20 Gao F, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH, Wang TY, Chen YP, George J, Zheng MH. S presnovo povezana maščobna bolezen jeter poveča resnost bolezni koronavirusne bolezni 2019 pri bolnikih brez sladkorne bolezni. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 204-207 [PMID: 32436622 DOI: 10.1111/jgh.15112]