Preberite več o klinični uporabi SGLT-2i v enem članku
May 04, 2023
1. Kaj je SGLT-2i?
Leta 1835 je francoski kemik Petersen. C je izluščil florizin iz jabolčnega lubja in ugotovil, da lahko povzroči poliurijo, izločanje sladkorja v urinu in izgubo teže. Kasneje, ko so ljudje proučevali reabsorpcijo glukoze v ledvicah, so ugotovili, da lahko glikozidi koreninskega lubja zavirajo reabsorpcijo glukoze v proksimalnem tubulu ledvic.
Kliknite za cistanche tubulosa kapsule za bolezni ledvic
V poznih osemdesetih letih prejšnjega stoletja so znanstveniki odkrili vlogo kottransporterjev natrij-glukoza (vključno s SGLT-1 in SGLT-2) pri reabsorpciji glukoze v urinu, v poznih devetdesetih letih pa so identificirali vlogo kottransporterjev natrij-glukoza pri sladkorni bolezni. združenje. Nadaljnje raziskave so pokazale, da je afiniteta floridzina do prenašalca natrijevega glukoze 1000-3000-krat večja od afinitete glukoze in zaradi tega lahko floridzin prepreči delovanje kanala prenašalca natrijevega glukoze pri reabsorpciji sladkorja v urinu, vendar je bilo pozneje ugotovljeno Kemična narava florizina sama po sebi določa, da ni primeren za peroralna hipoglikemična zdravila, vendar so se znanstveniki po navdihu tega neomajno trudili pripraviti derivate, primerne za peroralno uporabo, ki so po strukturi in delovanju podobni florizinu. V glavnem zavira aktivnost SGLT-2 in ta derivat se imenuje SGLT-2i.
2. Kako SGLT-2i izvaja svoj hipoglikemični učinek?
Med številnimi peroralnimi hipoglikemičnimi zdravili je SGLT-2i prav poseben. Njegov hipoglikemični učinek je drugačen od učinka večine kliničnih hipoglikemičnih zdravil – neposredno znižuje koncentracijo glukoze v krvi za dosego hipoglikemičnega cilja prek različnih kanalov – vendar in vivo s tekmovanjem za afiniteto glukoze za prenašalec natrij-glukoza (predvsem zaviranje aktivnosti SGLT -2), lahko zmanjša absorpcijo sladkorja v urinu in zniža krvni sladkor.
Kratek mehanizem
Ledvica je pomemben organ človeškega telesa. Njegova osnovna funkcija je proizvodnja urina. Z urinom se z urinom izloči veliko metabolitov, odpadkov in strupov v telesu. Po drugi strani pa ima ledvica tudi pomembno "selektivno" funkcijo, reabsorbira vodo in druge koristne snovi, kot so glukoza, aminokisline, natrijevi ioni, kalijevi ioni itd., iz urina nazaj v krvni obtok, kar je reabsorpcijska funkcija ledvic.
Glukoza je pomembna energetska snov v človeškem telesu. Ko teče skozi ledvice, se ponovno absorbira nazaj v krvni obtok. Ta proces reabsorpcije v glavnem zaključi soprenašalec natrij-glukoza (predvsem SGLT-2). Običajno glukoza uhaja v urin, ko koncentracija glukoze v krvi preseže 10 mmol/l (ledvični prag glukoze). Bolj kot koncentracija glukoze v krvi presega ledvični prag glukoze, več glukoze se izloči z urinom.
Ker je afiniteta SGLT-2i in SGLT-2 veliko večja kot afiniteta glukoze in SGLT-2, blokira kanal za ponovno absorpcijo glukoze v krvni obtok, tako da glukoza v urinu se bo poslušno izločala iz telesa, krvni sladkor pa se bo naravno znižal. upad.
3. Kakšne so vrste SGLT-2i?
Trenutno tržena zdravila po vsem svetu vključujejo kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, 10 vrst tofogliflozina, sotagliflozin, ertugliflozin in henagliflozin. Na Kitajskem navedeni izdelki vključujejo predvsem kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin in empagliflozin.
4. Šest poudarkov SGLT-2i
1. Hipoglikemično, učinkovito in varno
Kot nova vrsta hipoglikemičnega zdravila ima SGLT-2i očitne prednosti v primerjavi z drugimi zdravili. Tradicionalna hipoglikemična zdravila zadržujejo sladkor v človeškem telesu, tovrstna zdravila pa neposredno izločajo sladkor skozi ledvice in šele ko krvni sladkor preseže ledvično. Ko je sladkorni prag dosežen, se hipoglikemični učinek le izvaja, namesto da bi spodbudil izločanje insulina. za znižanje krvnega sladkorja, tako da ne bo povzročilo tveganja za hipoglikemijo, za doseganje dobrega učinka hitre in varne hipoglikemije.
2. Zaščitite ledvice in učinkovito zmanjšajte proteinurijo
Ker SGLT-2i zavira vstop glukoze v celice ledvičnih tubulov, lahko zaščiti ledvične tubule pred učinki hiperglikemije in ima potencialno korist zmanjšanja toksičnosti glukoze za ledvice. Hkrati lahko osmotska diureza, ki nastane zaradi povečanja koncentracije glukoze v urinu v ledvičnih tubulih, pospeši transport natrijevih ionov v distalni zaviti tubul, zmanjša hitrost glomerularne filtracije in se vrne v normalno stanje ter zmanjša poškodbe glomerul in tako igrajo zaščitno vlogo v ledvicah.
Glede na raziskave lahko po zdravljenju s kanagliflozinom pri bolnikih s sladkorno boleznijo in nefropatijo nenehno znižuje količino beljakovin v urinu, upočasni napredovanje beljakovin v urinu, obrne razvrščanje beljakovin v urinu in znatno zmanjša ledvične sestavljene končne dogodke (eGFR se je zmanjšal za 40 odstotkov). , ledvično nadomestno zdravljenje ali ledvična smrt) s 40-odstotnim tveganjem.
3. SGLT-2i ima učinek zmanjševanja telesne teže
Telesno težo zmanjša predvsem z zmanjšanjem maščobne mase, zmanjša pa lahko tudi nemaščobno maso: ena je izguba kalorij (200-300kcal/d), povezana s povečanim izločanjem sladkorne bolezni, druga pa 5-10 % izgube telesne tekočine zaradi osmotske diureze. Njegov učinek na hujšanje je zelo koristen za bolnike s sladkorno boleznijo pri nadzoru telesne teže in izboljšanju odpornosti proti insulinu.
Številne metaanalize so pokazale, da so vsi trije SGLT-2i znatno zmanjšali telesno težo v primerjavi s placebom: empagliflozin za 1,84 kg, kanagliflozin za 2,81 kg in dapagliflozin za 2,10 kg. Ta izguba teže doseže vrh pri 3-6 mesecih in se lahko vzdržuje dlje časa.
4. SGLT-2lahko zaščiti srce in občutno zmanjša večje srčno-žilne neželene dogodke
Možni mehanizmi vključujejo tri vidike: (1) zmanjšanje srčne predobremenitve in po obremenitvi, zmanjšanje porabe kisika; (2) osmotska diureza, poveča izločanje natrija z urinom, nekoliko zniža krvni tlak, (3) izboljša metabolizem srčne energije, poveča oskrbo s kisikom, izboljša presnovo kardiomiocitov, poveča shranjevanje energije ATP v kardiomiocitih, zavira fibrozo miokarda in izboljša preoblikovanje miokarda.
Glede na raziskave lahko dapagliflozin učinkovito zmanjša tveganje za srčno-žilno smrt in hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja za 17 odstotkov, če se uporablja v širokem spektru populacij v zgodnji fazi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z anamnezo miokardnega infarkta se lahko tveganje za večje neželene srčno-žilne dogodke znatno zmanjša za 16 odstotkov, tveganje za ponovni miokardni infarkt pa se lahko znatno zmanjša za 22 odstotkov.
5. SGLT-2i lahko do določene mere zniža raven sečne kisline v krvi
Možni mehanizem vključuje dva vidika: (1) SGLT-2i povzroči povečan ledvični pretok krvi, ki ga povzroči visoka filtracija glukoze in je povezan s povečanim izločanjem sečne kisline; (2) hiperurikemija je povezana s kompetitivno vezavo in reabsorpcijo sečne kisline v ledvičnih tubulih. Transporter sečne kisline zmanjša reabsorpcijo in poveča izločanje sečne kisline.
Študije o različnih zdravilih SGLT-2i so pokazale, da lahko različni SGLT-2i (empagliflozin, kanagliflozin in dapagliflozin) znižajo raven sečne kisline v krvi v različnih stopnjah, s povprečnim znižanjem sečne kisline za približno 37,73 umol/L, od tega se lahko empagliflozina zmanjša za približno 42,07 umol/L, kanagliflozina lahko zmanjša za približno 37,02 umol/L in dapagliflozina lahko zmanjša za približno 38,05 umol/L. V številnih študijah, ki temeljijo na dokazih, je bilo ugotovljeno, da ima SGLT-2i dodatno korist pri nadzoru ravni UA poleg učinkovitega krvnega sladkorja pri bolnikih s T2DM s HUA.
6. Blag učinek znižanja krvnega tlaka
Many kinds of SGLT-2i have a blood pressure-lowering effect, which can reduce 3~4/1~2mmHg on average without increasing the incidence of orthostatic hypotension. In patients with SBP>140 mmHg, je padec krvnega tlaka izrazitejši.
Možni mehanizmi vključujejo zmanjšan volumen krvi zaradi diureze in natriureze, zmanjšano telesno težo in intraabdominalno maščobo, izboljšan nadzor glikemije in občutljivost za inzulin, zatiranje oksidativnega stresa, povezanega z debelostjo in hiperglikemijo, izboljšano vnetje žilne stene in delovanje endotelija, nižje ravni sečne kisline itd.
5. Kateri bolniki so primerni za SGLT-2i?
1. Zdravilo je primerno za odrasle bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, katerih krvni sladkor je še vedno slabo nadzorovan s peroralnimi hipoglikemičnimi sredstvi ali samo z bazalnimi injekcijami insulina. Ker lahko občutno zmanjša težo in koristi srcu in ledvicam, je še posebej primeren za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so debeli, s srčno-žilnimi boleznimi ali kroničnimi ledvičnimi boleznimi, primeren pa je tudi za tiste, ki nimajo srčno-žilnih bolezni, vendar imajo srčno-žilno tveganje. dejavniki Sladkorni bolniki, kot je starost Več kot ali enaka 55 let, imajo hipertenzijo, dislipidemijo, aterosklerozo (karotidna arterija, arterija spodnjih okončin, koronarna arterija itd.) in mikroalbuminurijo. Poleg tega je SGLT-2i dobra izbira tudi za bolnike s sladkorno boleznijo s potrjenim srčnim popuščanjem.
2. Ker ima SGLT-2i določeno stopnjo koristi za ledvice. V preteklosti se je SGLT-2i bolj uporabljal pri bolnikih z diabetično nefropatijo, pri bolnikih z nediabetično nefropatijo pa je bilo premalo raziskav.
Nedavno objavljeni rezultati raziskave kažejo, da lahko SGLT2i upočasni napredovanje kronične ledvične bolezni in zmanjša tveganje smrti, ne glede na to, ali obstaja sladkorna bolezen ali ne. Lahko rečemo, da je to mejnik v napredku pri zdravljenju kronične ledvične bolezni.
Globalna obsežna študija DAPA-CKD je pokazala, da lahko dapagliflozin bistveno izboljša prognozo kronične ledvične bolezni. Po uporabi dapagliflozina pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo se je tveganje za upad eGFR, napredovanje v končno ledvično odpoved in smrt zaradi ledvične bolezni ali srčno-žilne bolezni zmanjšalo za 39 odstotkov, daljši kot je čas, bolj očiten je učinek. Incidenca srčno-žilne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja se je zmanjšala za 29 odstotkov, medtem ko je tudi skupna smrtnost padla za 31 odstotkov.
Na splošno lahko uporaba dapagliflozina pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo upočasni upadanje ledvične funkcije, kasneje napreduje v končno ledvično odpoved in bolniki imajo lahko daljši čas preživetja. Zato sta Evropska komisija in Združene države odobrila dapagliflozin za zdravljenje odraslih s kronično ledvično boleznijo (CKD), ne glede na sladkorno bolezen tipa 2.
3. Ker lahko SGLT-2i do določene mere zniža raven sečne kisline v krvi, je še posebej primeren za sladkorne bolnike s povečano sečno kislino.
6. Varna zdravila: stranski učinki SGLT-2i in ukrepi zdravljenja
1. Okužba genitourinarnega trakta
SGLT-2i preprečuje reabsorpcijo glukoze v ledvicah, zaradi česar je koncentracija glukoze v urinu previsoka, glukoza pa je dobro gojišče za bakterije. Ko se odpornost telesa zmanjša, lahko pride do okužbe sečil. Odsvetuje se bolnikom s ponavljajočimi se urogenitalnimi okužbami v pol leta.
Študija je pokazala, da je bilo s preventivnimi ukrepi tveganje za okužbo sečil, povezano z SGLT2i, podobno kot pri placebu, tveganje za okužbo reprodukcijskega trakta pa se je nekoliko povečalo.
nasveti o zdravilih
Priporočljivo je, da bolniki, ki uporabljajo tovrstna zdravila, pazijo na osebno genitalno higieno, pijejo zmerno vodo in poskrbijo za neovirano uriniranje, da preprečimo in zmanjšamo pojav okužbe. Če med uporabo pride do okužbe, prekinite dajanje zdravila in izvedite protiinfekcijsko zdravljenje.
2. Diabetična ketoacidoza
Klinične študije so odkrile primere diabetične ketoacidoze in ketoze pri uporabi tega razreda zdravil, vendar so zelo redki.
Posebno pozornost je treba posvetiti naslednjim bolnikom
(1) Sladkorna bolezen tipa 1, operacija, prekomerna vadba, miokardni infarkt, možganska kap, huda okužba in druga stresna stanja;
(2) Dolgotrajen post ali zelo nizek vnos ogljikovih hidratov;
(3) Prekomerno zmanjšanje insulina, kadar se insulin hitro uporabi v kombinaciji.
Previdnostni ukrepi
Značilnosti ketoze med jemanjem tovrstnih zdravil so različne. Krvni sladkor običajno ne presega 13,9 mmol/l. Imenuje se "DKA z nizkim krvnim sladkorjem", zato je zlahka zgrešiti diagnozo. Če bolniki, ki jemljejo to zdravilo, razvijejo sorodne simptome, kot so bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, utrujenost, dispneja itd., bi morali čim prej razmisliti o testiranju ketonov v krvi, da preprečijo zamudo diagnoze diabetične ketoacidoze.
3. Neželeni učinki kože
SGLT-2i lahko povzroči neželene kožne reakcije in kožni simptomi (kot so pruritus, izpuščaj in eritem) se večinoma pojavijo v 2 tednih po uporabi. Pri večini bolnikov simptomi niso hudi.
Če se pri bolniku med uporabo SGLT-2i pojavi izpuščaj, je priporočljivo izbrati zdravilo, ki ni SGLT-2i.
4. Drugo
Tveganje za zlome in amputacijo spodnjih okončin, nenormalno delovanje mehurja in tveganje za raka na mehurju, povezano z SGLT-2i, ni zelo jasno in jih je treba dodatno testirati. Kljub temu ga je treba uporabljati previdno pri tistih z velikim tveganjem za zlom, kot so ženske po menopavzi ali bolniki z osteoporozo.
Mehanizem izvlečka Cistanche pri zdravljenju bolezni ledvic
Izvleček Cistanche je tradicionalno kitajsko zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje različnih bolezni, vključno z boleznijo ledvic. Mehanizem delovanja izvlečka Cistanche pri zdravljenju bolezni ledvic vključuje več dejavnikov.
1. Protivnetne lastnosti: izvleček Cistanche vsebuje naravne spojine, ki imajo protivnetne lastnosti. Te spojine pomagajo zmanjšati vnetje v ledvicah, kar lahko zmanjša škodo, ki jo povzroči bolezen ledvic.
2. Antioksidativne lastnosti: izvleček Cistanche vsebuje tudi antioksidante, ki pomagajo zaščititi ledvice pred oksidativnim stresom. Oksidativni stres se pojavi, ko v telesu pride do neravnovesja med prostimi radikali in antioksidanti. To lahko poškoduje ledvice in prispeva k razvoju bolezni ledvic.
3. Izboljšanje ledvične funkcije: v študijah na živalih je bilo ugotovljeno, da izvleček Cistanche izboljša ledvično delovanje. Pomaga lahko zmanjšati proteinurijo, ki je pogost simptom ledvične bolezni, in tudi zmanjšati ravni serumskega kreatinina in dušika sečnine v krvi (BUN), ki sta označevalca delovanja ledvic.
4. Modulacija imunskega sistema: izvleček Cistanche lahko pomaga modulirati imunski sistem, kar lahko zmanjša napredovanje bolezni ledvic. Zlasti lahko pomaga uravnavati aktivnost celic T, kar lahko zmanjša vnetje v ledvicah in izboljša delovanje ledvic.
Na splošno je uporaba izvlečka Cistanche pri zdravljenju bolezni ledvic obetavna.
Reference:
[1] Diabetes Society of China Medical Association. Smernice za preprečevanje in zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 na Kitajskem (izdaja 2020) [J]. Kitajska revija za endokrinologijo in metabolizem, 2021, 04:311-398.
[2] Zhou Pei, Tang Xiangyu, Deng Yunxia, Zhang Yiwei, Deng Hao. SGLT-2 Inhibitor-Epagliflozin's Cardiovascular Protection and Mechanism Research Progress [J]. China Medicine Guide, 2021, 23(11 ):823-827.
[3] Strokovno soglasje o klinični uporabi hipoglikemičnih zdravil pri odraslih Kitajcih s sladkorno boleznijo tipa 2, zapleteno z boleznijo srca in ledvic [J]. Kitajski časopis o sladkorni bolezni, 2020, 06:369-381.
[4] Ji Linong, Guo Lixin, Guo Xiaohui itd. Predlogi kitajskih strokovnjakov o klinični racionalni uporabi zaviralcev natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2) [J]. Kitajski časopis o sladkorni bolezni, 2016, 10:865-870.