DRUGI DEL Feniletanolni glikozidi ščitijo hipertrofijo miokarda, ki jo povzroči zoženje trebušne aorte, prek zaviranja demetilacije ECE 1 in izboljšave poti PI3K PKB ENOS
Mar 06, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
V prejšnji študiji smo ugotovili, da demetilacija ECE-1 deluje na hipertenzijo in lahko vpliva na proizvodnjo ET-1 [13]. Zato smo se spraševali, ali so CPhGs(FENILETANOILD GLIKOZID IZ CISTANCHE)vplivalo na stopnjo demetilacije ECE-1. Kot je prikazano na sliki 7, se je v primerjavi z navidezno skupino stopnja metilacije ECE-1 v miokardnem tkivu znatno povečala v skupini AAC. Hkrati se je znatno zmanjšal v skupinah AC 125, 250 in 500 mg/kg v primerjavi s skupino AAC. -e raven demetilacije gena ECE-1 v skupini AC 125 mg/kg je bila znatno višja kot v skupini AV; ni bilo pomembne razlike v skupini AC 125 mg/kg, vendar je bil ugotovljen pomemben padec v skupini AC 500 mg/kg v primerjavi s skupino AV.
3.7. CPhGs(FENILETANOILD GLIKOZID IZ CISTANCHE)Zmanjšano izražanje ECE-1 v miokardnem tkivu podgan po AAC.
Za nadaljnje razumevanje učinka metilacije ECE-1 smo odkrili ekspresijo mRNA, beljakovine in imunohistokemijo ECE-1 v miokardnem tkivu. Kot je prikazano na sliki 8, so se v primerjavi z navidezno skupino relativne ravni izražanja mRNA ECE-1, relativne ravni izražanja beljakovin in povprečna površina miokardialne imunohistokemije znatno zmanjšale v skupini AAC. Slika 8(c) razkriva, da so se v primerjavi s skupino AAC relativne ravni izražanja mRNA ECE-1 znatno zmanjšale v skupinah AC 250 in 500 mg/kg; v primerjavi s skupino AV so bili značilno višji v skupinah AC 125 in 250 mg/kg, vendar se niso značilno razlikovali v skupini AC 500 mg/kg. Medtem, kot je razvidno iz slik 8(a) in 8(b), so se v primerjavi s skupino AAC relativne ravni izražanja proteina ECE-1 znatno zmanjšale v skupini AC 250 in 500 mg/kg; vendar se niso pomembno razlikovali v skupini AC 250 in 500 mg/kg v primerjavi s tistimi v skupini AV. Sliki 8(d) in 8(e) kažeta, da se je v primerjavi s skupino AAC ekspresijska površina ECE-1 v miokardnem tkivu podgan znatno zmanjšala v skupini AC 125, 250 in 500 mg/kg ; vendar je bil v primerjavi s skupino AV pomembno višji v skupinah AC 125 in 250 mg/kg in ni pokazal pomembne razlike v skupinah AC500 mg/kg.
3.8. CPhGs(FENILETANOILD GLIKOZID IZ CISTANCHE)Zmanjšano raven ET-1 v plazmi pri podganah po AAC.
Prav tako smo izmerili plazemske ravni ET-1 pri podganah z ELISA, kot je prikazano na sliki 9, v primerjavi z navidezno skupino so bile plazemske ravni ET-1 v skupini AAC znatno povečane. Medtem so plazemske ravni ET-1 pokazale naraščajoči trend v skupini AC 125 mg/kg, vendar niso pokazale bistvene razlike v skupinah AC 250 in 500 mg/kg v primerjavi s tistimi v skupini AV. 3.9. CPhGs(FENILETANOILD GLIKOZID IZ CISTANCHE)Povečano izražanje poti PI3K/PKB/eNOS pri podganah po AAC. PI3K/PKB/eNOS je pomembna pot v procesu miokardne hipertrofije in ima pomembno povezavo z ET-1 [14–16]. -zato smo dodatno odkrili ravni ekspresije proteinov poti PI3K/PKB/eNOS v miokardnem tkivu podgan. Kot je prikazano na sliki 10, je v primerjavi z lažno skupino relativnonivoji izražanja proteinov p-PI3K, p-PKB in p-eNOS v skupini AAC so se znatno zmanjšali; vendar so se v primerjavi s skupino AAC relativne ravni izražanja p-PI3K znatno povečale v skupinah AC 250 in 500 mg/kg. Istočasno so relativne ravni izražanja pokazale padajoči trend v skupini AC 125 mg/kg in niso pokazale pomembne razlike v skupinah AC 250 in 500 mg/kg v primerjavi s tistimi v skupini AV. Kot je prikazano na sliki 10(b), so se v primerjavi s skupino AAC relativne ravni izražanja p-PKB znatno povečale v skupini AC 250 in 500 mg/kg. Medtem so bili bistveno nižji v skupini AC 125 mg/kg in se niso bistveno razlikovali v skupinah AC 250 in 500 mg/kg v primerjavi s tistimi v skupini AV. Kot je prikazano na sliki 10(c), so se v primerjavi s skupino AAC relativne ravni izražanja p-eNOS znatno povečale v skupinah AC 125, 250 in 500 mg/kg; vendar so v primerjavi s skupino, ki je prejemala AV, relativne ravni izražanja predstavljale znatno padajoči trend v skupinah AC 125 in 250 mg/kg, vendar niso pokazale pomembne razlike v skupini AC 500 mg/kg.
CISTANCHE BENEFET
4. Razprava
V primerjavi z bolniki s hipertenzijo imajo tisti s hipertenzijo in hipertrofijo srca 6-8-krat večjo verjetnost za akutni miokardni infarkt, kronično srčno popuščanje in celo nenadno srčno smrt, kar resno vpliva na zdravljenje in prognozo hipertenzije [23, 24] . V takih okoliščinah zdravljenje hipertenzije ne sme biti omejeno na nadzor krvnega tlaka. V skladu s tem si zasluži veliko skrb tudi odprava srčne hipertrofije kot ključnega dejavnika. Pri bolnikih s srčno hipertrofijo se poveča sinteza proteinov kardiomiocitov, njihova velikost je povečana, celične stene so zadebeljene, skupaj s pojavom več sarkomer, proliferacijo intersticijskih fifibroblastov in proliferacijo srčnega kolagena. Istočasno se poveča tudi izražanje markerjev srčne hipertrofije, kot so ANP, BNP in -MHC mRNA [25–27]. Kot tradicionalno kitajsko zdravilo za zdravljenje ženske neplodnosti in moške impotence je stebloCistanche tubulosaje bilo prvič zabeleženo v Shen Nongovi Materia Medica pribl. 100 pr. n. št. in se trenutno pogosto uporablja kot vrsta zdrave hrane na območju jugovzhodne Azije [28]. V preteklih letih,Cistanche tubulosaje pritegnil pozornost medicinske skupnosti zaradi svoje pomembne biološke aktivnosti. Ne samo kot tradicionalno zelišče proti utrujenostiCistanche tubulosaima funkcijo zaščite mišic, vendar lahko tudi njegov ekstrakt izboljša shranjevanje ATP in zmanjša poškodbe mišic po vadbi pri podganah [29]. Glede na rezultate poskusov ex vivo ima Cistanche tubulosa tudi zaščitni učinek proti s statini povzročeni mišični toksičnosti s pomočjo kaspazne poti [30]. Poleg tega so raziskovalci proučevali farmakološke učinke Cistanche tubulosa pri zaščiti srčno-žilnih in drugih vidikov ter ugotovili, daCistanche tubulosabi lahko zaviral zvišanje glukoze v krvi na tešče in glukoze v krvi po obroku, izboljšal insulinsko rezistenco in ublažil dislipidemijo ter zaviral izgubo teže pri db/db miših [31].
Izvleček Cistanche tubulosa
Prejšnje študije so pokazale, da CPhGs(FENILETANOILD GLIKOZID IZ CISTANCHE)lahko zmanjša poškodbe miokardne mitohondrijske membrane in plazemskega omentuma zaradi prostih radikalov, zmanjša vsebnost malondialdehida, zmanjša ultrastrukturne poškodbe miokarda, poveča aktivnost miokardialnih mitohondrijskih antioksidativnih encimov, zmanjša velikost miokardnega infarkta, izboljša aktivnost fosfokreatina v miokardnem tkivu in ima zaščitno učinek na ishemični miokard [9, 10, 32]. Želeli smo raziskati učinke CPhG na hipertrofijo srca, ki jo povzroča preobremenitev s tlakom. V tej študiji je bilo ugotovljeno, da so CPhG zmanjšali LVPWT, LVED, HWI, AMC in ravni genov za srčno hipertrofijo (tj. ANP, BNP in -MHC), povečali EF in FS, zavirali srčno hipertrofijo in izboljšali delovanje srca pri podganah . Poleg tega je vnetje eden ključnih fenotipov v patogenezi srčne hipertrofije [33]. Nekateri učenjaki so ugotovili, da lahko izbris IL-6 zmanjša hipertrofijo in disfunkcijo levega prekata, ki ju povzroči preobremenitev s tlakom [34]. In ugotovili smo, da CPhG ne morejo samo znižati ravni IL-6 v plazmi podgan po AAC, ampak tudi zmanjšati druge proinflamatorne, kot so COX-1, IL-1 in TNF-. Poleg tega lahko CPhG zmanjšajo tudi beljakovine COX-2 in HMGB-1, povezane z vnetjem. Učinki CPhG so bili z naraščajočimi odmerki zdravila odvisni od odmerka. Poleg tega je treba omeniti, da je imel visok odmerek skupine CPhGs pomemben zaščitni učinek na hipertrofične podgane, podoben učinku skupine, ki je bila pozitivna na valsartan. -zato so lahko CPhG potencialno farmakološko sredstvo za zaviranje srčne hipertrofije, ki jo povzroča preobremenitev s tlakom. Metilacija DNA se nanaša na proces modifikacije metilacije molekularne DNA, pri katerem S-adenozil-L-metionin deluje kot metilni darovalec, da se pridobi metilna skupina s kovalentno vezjo pod katalizo DNA metiltransferaz [35]. Dobro je znano, da je ET-1 najmočnejši vazokonstriktor in lahko močno zoži medularne in medularne arterije, kar povzroči zmanjšano natriurezo in zvišan krvni tlak [36–38]. Ker je ključni encim v končni fazi proizvodnje endotelina, ECE- 1 ne le soobstaja z ET-1 pri srčno-žilnih boleznih, ampak lahko tudi uravnava proizvodnjo ET-1. -us, je lahko ECE-1 precej bistvena za razvoj in napredovanje bolezni [39]. V poskusih in vitro na vaskularnih endotelijskih celicah metilacija otoka CpG v promotorski regiji ECE-1c zmanjša njegovo transkripcijsko aktivnost, kar ima za posledico zmanjšano izražanje ECE-1c, kar nadalje vodi do zmanjšane proizvodnje ET -1 in znižan krvni tlak in vivo, ta vrsta sprememb pa kaže, da je lahko metilacija ECE-1 vpletena v patologijo hipertenzije [40, 41]. V naši prejšnji študiji smo ugotovili tudi povečano demetilacijo ECE-1 pri hipertenzivnih bolnikih [35]. -e rezultati te študije so pokazali, da so CPhG bistveno zmanjšali demetilacijo ECE-1, zmanjšali ekspresijo mRNA in beljakovin ECE-1 ter zmanjšali ravni ET-1 v plazmi v miokardu podgan s tlačno preobremenitvijo -inducirana srčna hipertrofija po AAC. Ni pojasnjeno, ali CPhG vplivajo na ravni demetilacije ECE-1 in ali ščitijo pred hipertrofijo srca pri podganah. PI3K je končna pot za hipertrofijo kardiomiocitov iz kontraktilnega v hipertrofični tip [42]. Obe izoformi PI3K sta lahko vključeni v hipertrofijo kardiomiocitov, pri čemer je Pll0 vključen v fiziološko hipertrofijo, medtem ko je p110c vključen v patološko hipertrofijo. P110, ko je izločen pri miših, lahko zaščiti pred kardiomiopatskimi patološkimi dražljaji in igra ključno vlogo pri razvoju in napredovanju hipertrofije kardiomiocitov [43]. PKB je osrednjega pomena za to signalno pot. Njegova aktivacija lahko modulira molekularno funkcijo z aktiviranjem ali zaviranjem spodnjih učinkov ali molekul s fosforilacijo [44]. PI3K/PKB je tudi ključna signalna pot za ET-1 in študije so pokazale, da lahko ET-1 neodvisno inducira odpornost fifibroblastov na apoptozo z aktivacijo signalizacije PI3K/PKB [45].
Dodatek Cistanche tubulosa
Druge študije so pokazale, da lahko ET-1 uravnava aktivnost eNOS in sproščanje NO preko endotelinskega receptorja B1 [46]. Kot pomemben vazodilatator lahko NO nasprotuje vazokonstrikcijskim učinkom ET-1 na več ravneh in vzdržuje normalno delovanje srca in ožilja [47]. V tej študiji so bili srednji in visoki odmerki CPhG(FENILETANOILD GLIKOZID IZ CISTANCHE)skupine so pokazale znatno povečanje p-PI3K, p-PKB in p-ENOS. Vendar pa je imela skupina z visokimi odmerki CPhGs enak učinek kot skupina AV, ki je nadalje pokazala, da lahko CPhG zavirajo srčno hipertrofijo pri podganah po AAC z aktiviranjem signalne poti PI3K/PKB/eNOS. Druge študije so prav tako odkrile povezavo med potjo PI3K/PKB in vnetnimi odzivi [48, 49]. Zou in drugi raziskovalci so poročali, da imajo pri astmi geni, povezani z Brahmanom, bistveno vlogo pri vzdrževanju vnetja dihalnih poti in vplivajo na pot PI3K/Akt/mTOR [50]. Poleg tega so CPhG zmanjšali tudi izražanje z vnetjem povezanih genov v miokardnem tkivu. -zato smo domnevali, da lahko CPhG oslabijo vnetni odziv pri podganah, preobremenjenih s stresom, s povečanjem signalne poti PI3K/PKB/eNOS. Na splošno je naša študija prva, ki je pokazala zaščitni učinek CPhG na hipertrofijo srca pri podganah po AAC, ki jo povzroči preobremenitev s tlakom, kar je lahko povezano z vlogo CPhG pri učinkovitem zniževanju stopnje demetilacije ECE-1 in povečanju pot PI3K/PKB. - je odkritje zagotovilo novo idejo za klinične raziskave hipertrofije hipertenzije in razvoj novih terapevtskih zdravil za preprečevanje, nadzor in odpravo hipertrofije hipertenzije. Čeprav še vedno obstaja veliko ključnih vprašanj, ki čakajo na obravnavo, lahko nadaljnje razumevanje mehanizmov, s katerimi CPhG in PI3K/PKB posredujejo pri vnetnih odzivih, osvetli raziskovanje zdravljenja srčne hipertrofije v prihodnosti.
5. Sklepi
Naši rezultati so pokazali, da CPhGs(FENILETANOILD GLIKOZID IZ CISTANCHE)izboljšala hipertrofijo miokarda pri podganah z AAC, kar je lahko povezano z inhibicijo demetilacije ECE-1 in ojačevalci PI3K/PKB/eNOS
Dodatek Cistanche tubulosa
Razpoložljivost podatkov
Vsi podatki, vključeni v to študijo, so na voljo na zahtevo v stiku z ustreznim avtorjem. Navzkrižje interesov -e avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.
Prispevki avtorjev
Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao in Qiong-Ling Fan so zasnovali in oblikovali poskuse. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang in Shi-Lei Zhang so delali za metodologijo. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang in Shu Ping Analizirali ste podatke. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang in Shi-Lei Zhang so napisali rokopis. Shu-Ping You, Tao Liu in Jun Zhao so pregledali rokopis. Vsi avtorji so prebrali in potrdili končni rokopis.
Zahvala
-is delo je bilo financirano z velikim projektom nacionalnega ključnega laboratorija, ki sta ga skupaj ustanovila provinca in ministrstvo v avtonomni regiji Xinjiang Uyghur (SKLHIDCA-2018-3), nacionalne naravoslovne fundacije Kitajske (št. 8156140127) in mladinskega projekta naravoslovnih raziskav na visokošolski ustanovi avtonomne regije Xinjiang Uyghur (XJEDU2019Y027).
Reference
[1] RE Katholi in DM Couri, "Hipertrofija levega prekata: glavni dejavnik tveganja pri bolnikih s hipertenzijo: posodobitev in praktične klinične aplikacije," International Journal of Hypertension, vol. 2011, ID članka 495349, 10 strani, 2011.
[2] ED Frohlich, "Hipertrofija levega prekata: glavni dejavnik tveganja pri temnopoltih hipertenzivnih bolnikih," American Journal of Hypertension, vol. 27, št. 1, str. 1-2, 2014.
[3] TM Okwuosa, EZ Soliman, F. Lopez, KA Williams, A. Alonso in KC Ferdinand, "Left ventricular hypertrophy and cardiovascular disease prediction and reclassification in blacks and whites: the atherosclerosis risk in community study," American Heart vestnik, letn. 169, št. 1, str. 155–161 e5, 2015.
[4] PM Okin, RB Devereux, KE Harris et al., "Odprava ali odsotnost elektrokardiografske hipertrofije levega prekata med zdravljenjem je povezana z zmanjšano incidenco novonastale sladkorne bolezni pri bolnikih s hipertenzijo: poseg z losartanom za zmanjšanje končne točke hipertenzije. (LIFE) študija," Hypertension, vol. 50, št. 5, str. 984–990, 2007.
[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini, et al., "Spremembe geometrije levega prekata med antihipertenzivnim zdravljenjem," Pharmacological Research, vol. 134, str. 193–199, 2018.
[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang, et al., "Kombinirano zdravljenje z antihipertenzivi povečuje učinek qiliqiangxina na kronično hipertrofijo srca, ki jo povzroči preobremenitev s tlakom, in preoblikovanje pri mišjih samcih," Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, št. 6, str. 628–639, 2015.
[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Phenylethanoid glicosides Cistanche tubulosa inducirajo apoptozo v celicah Eca-109 po poti, odvisni od mitohondrijev," Oncology Letters, vol. 17, št. 1, str. 303–313, 2018.
[8] SP You, L. Ma, J. Zhao, SL Zhang in T. Liu, "Phenylethanol glikozidi iz Cistanche tubulosa zavirajo aktivacijo jetrnih zvezdastih celic in blokirajo prevajanje signalnih poti v TGF- 11/smad kot potencialna sredstva proti jetrni fifibrozi," Molecules, vol. 21, št. 1, str. 102, 2016.
