Predhodne ugotovitve povišanih vnetnih plazemskih citokinov pri otrocih z avtizmom, ki imajo sočasne gastrointestinalne simptome, 2. del

2.2. Statistične analize

Koncentracije citokinov in kemokinov so bile transformirane z naravnim logaritmom za statistično analizo. Zanimive spremenljivke kot možne zmede so vključevale otrokovo starost ob odvzemu krvi. Imunski odzivi se lahko s starostjo spreminjajo; zato je pomembno, da se prilagodimo starosti kot zmedi. Analize kovariance (ANCOVA), prilagojene starosti ob odvzemu krvi, so bile izvedene za primerjavo koncentracij analitov v primerih in kontrolah s simptomi GI in brez njih.

Prilagojene srednje vrednosti in standardne napake so bile predstavljene kot eksponentirane vrednosti v enotah pg/mL. p-vrednosti so bile popravljene za večkratne primerjave z uporabo Tukey–Kramerjeve metode in veljale za statistično pomembne, če je p < 0,05 po uporabi popravkov. Vse analize so bile izvedene z uporabo SAS različice 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, ZDA).

Citokini so pomembne beljakovine v telesu, ki lahko vplivajo na rast, diferenciacijo in delovanje vsake celice v telesu. S citokini je tesno povezana tudi imunost v telesu.

Imuniteta je odpornost telesa na mikrobe, viruse in druge patogene. Ko v telo vdrejo patogeni iz zunanjega sveta, bo imunski sistem proizvedel različne celice in snovi za zaščito telesa. Te snovi vključujejo številne citokine, ki lahko uravnavajo delovanje belih krvničk v imunskem sistemu, spodbujajo nastajanje protiteles in s tem povečajo odpornost telesa.

Citokini lahko delujejo tudi neposredno na patogene, aktivirajo makrofage in celice NK, da napadejo in ubijejo patogene. Poleg tega lahko citokini sodelujejo tudi pri uravnavanju vnetnega odziva in imunske supresije ter imajo pomembno vlogo pri pojavu in razvoju avtoimunskih bolezni.

Zato imajo ustrezni citokini zelo pomembno vlogo pri imunosti telesa. Znanstveniki preučujejo tudi načine uporabe citokinov za izboljšanje imunosti telesa. Nekateri imunski modulatorji in ojačevalci imunskega sistema so bili pogosto uporabljeni v imunoterapiji.

Skratka, citokini so tesno povezani z imunostjo, razvoj imunosti zahteva razumno regulacijo citokinov, zadostna količina citokinov pa lahko tudi okrepi imunost. Zato se moramo aktivno osredotočiti na vzdrževanje ravnovesja citokinov v našem telesu, da ohranimo naše fizično zdravje in imunost. S tega vidika moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche lahko bistveno izboljša imunost, saj lahko polisaharidi v Cistanche uravnavajo imunski odziv človeškega imunskega sistema, izboljšajo stresno sposobnost imunskih celic in okrepijo baktericidni učinek imunskih celic.

Kliknite zdravstvene koristi cistanche

3. Rezultati

Nismo našli razlik v nobenih citokinih med kontrolami TD, ki so imele simptome GI, in tistimi kontrolami TD, ki niso imele simptomov GI, po prilagoditvi glede na otrokovo starost ob odvzemu krvi (tabela 1).

Med primeri AU so imeli tisti s simptomi GI v primerjavi s tistimi brez simptomov GI bistveno višje prirojene imunske citokine, vključno z; ravni IFN {{0}} (prilagojeno povprečje 86.574 (standardna napaka 1,234) proti 38,092 (1,241) pg/mL, p=0.04); Ravni IL-1 (23,999 (1,496) v primerjavi s 5,028 (1,513) pg/mL, p=0,04); TNF (21,672 (1,349) v primerjavi s 5,094 (1,358) pg/mL, p=0.006); in IL-15 (3,561 (1,405) proti 0,690 (1,418) pg/mL, p=0.006).

Za citokine, ki so večinoma povezani s prilagodljivimi odzivi limfocitov, vključno z; IL{{0}} (2.052 (1,391) proti 0,525 (1,404) pg/mL, p=0,03); IL-12p70 (5,989 (1,332) proti 1,954 (1,342) pg/mL, p=0,04); IL-4 (3,456 (1,432) proti 0,669 (1,445) pg/mL, p=0,01); in IL-13 (1,747 (1,568) v primerjavi s 15,502 [1,551] pg/mL, p=0,005), ti so bili znatno povišani v primerih AU s simptomi GI v primerjavi s tistimi primeri AU brez GI simptomi. Zanimivo je, da se je regulativni citokin IL-10 zmanjšal v primerih AU s simptomi GI v primerjavi s tistimi brez simptomov GI (1,504 (1,516) proti 9,365 (1,499) pg/mL, p=0.01).

Povprečne koncentracije GM-CSF so bile bistveno višje v skupini AU s simptomi GI v primerjavi s kontrolnimi skupinami TD brez simptomov GI po prilagoditvi glede na otrokovo starost ob odvzemu krvi (16,248 (1,298) proti 4,568 (1,298) pg/mL, p {{ 9}}.04; tabela 1). Poleg tega so bile ravni drugih prirojenih citokinov povečane za IL-1 (23,999 (1,496) v primerjavi z 9,757 (1,383) pg/mL; p=0,011); IFN -2 (86.574 (1,234) proti 50,3 (1,184) pg/mL; p=0.026); TNF (21,672 (1,1,349) v primerjavi z 8,248 (1,271) pg/mL; p=0,006) in IL-15 (3,561 (1,405) v primerjavi z 0,905 (1,314) pg/mL; p=0.01) pri AU s simptomi GI v primerjavi s kontrolami TD brez simptomov GI.

AU otroci s simptomi GI so imeli znatno višje vrednosti IL{{0}} kot kontrolni TD s simptomi GI (0.542 [1,707], p=0.03). Ravni IL-13 so bile tudi bistveno višje pri otrocih AU s simptomi GI v primerjavi z ravnmi pri kontrolah TD s simptomi GI (1,113 (1,923), p=0,03). Ravni IL-15 so bile tudi pomembno višje pri otrocih AU s simptomi GI v primerjavi z otroki TD s simptomi GI (0,499 (1,660), p=0,01).

Koncentracije več drugih citokinov so se razlikovale med primeri in kontrolami s simptomi GI in brez njih, vendar niso dosegle statistične pomembnosti pri {{0}}.05. Ravni IL-5 so bile višje pri otrocih AU s simptomi GI v primerjavi z otroki AU brez simptomov GI (0.433 (1,504) v primerjavi z 0.106 ( 1,520) pg/mL, p=0.08); poleg tega so bile ravni IL-5 višje pri otrocih AU s simptomi GI v primerjavi s TD otroki brez simptomov GI (0,071 (1,839) pg/mL, p=0,07). AU otroci s simptomi GI so imeli tudi višje koncentracije IL-6 kot otroci AU brez GI simptomov (3,487 (1,492) proti 0,886 (1,507) pg/mL, p=0,09) in otroci AU z Simptomi GI so imeli višje koncentracije IL-6 kot otroci s TD brez simptomov GI (0,583 (1,815) pg/mL, p=0,07). Podobno so bile ravni IL-7 višje pri otrocih AU s simptomi GI v primerjavi s TD otroki brez simptomov GI (7,637 (1,381) proti 1,848 (1,619), p=0,08).

4. Razprava

Imunski sistem ima ključno vlogo pri zaščiti gostitelja pred okužbami in je nenehno izpostavljen tako zunanjim kot notranjim dražljajem. Vnetje je pomemben obrambni in preživetveni odziv, ki ga sprožijo prirojeni in prilagodljivi imunski mehanizmi.

Vendar pa lahko vztrajno vnetje ali nereguliran imunski odziv povzroči okvaro fizioloških procesov v imunskem in neimunskem sistemu. Poleg tega vnetje vodi do povečane proizvodnje reaktivnih kisikovih vrst, ki lahko povzročijo oksidativni stres in poškodbe tkiva.

V AU smo mi in drugi opazili spremembe imunsko povezanih genov, vnetnih markerjev, oksidativnega stresa, aktivacije imunskih celic in odziva na patogene [3,5,10,34]. V tej predhodni študiji smo ugotovili, da imajo otroci s simptomi AU in GI povišane ravni prirojenih citokinov IFN, IL-1a, IL-15 in TNF ter adaptivnih citokinov IL-2, IL-4, IL-12 (p70) in IL-13, vendar zmanjšan regulatorni citokin IL-10 v primerjavi z otroki z AU brez GI simptomov.

Pri kontrolah TD nismo našli razlik glede na GI simptome. AU otroci s simptomi GI so imeli bistveno višje ravni IL-4 in IL-13 kot kontrolni TD s simptomi GI. Poleg tega se je več prirojenih citokinov povečalo pri otrocih z AU s simptomi GI v primerjavi s kontrolami TD brez simptomov GI, vključno z GM-CSF, IL-1, IFN -2 in TNF.

Nazadnje, citokin IL-15, povezan s sluznico, se je povečal tudi pri AU s simptomi GI v primerjavi s kontrolami TD in tistimi brez simptomov GI. Ti podatki kažejo, da lahko obstajajo različni vzorci plazemskih citokinov pri otrocih z AU, odvisni od prisotnosti sočasnih bolezni, kot so simptomi GI.

Predpostavka/uporabnost bioloških markerjev ali podpisov v AU je preprosta; za pomoč pri diagnozah, za pomoč pri spremljanju zdravljenja/intervencij in za opozarjanje na patološke poti, ki so vključene v vzročno zvezo(-e). Vendar pa implementacija bioloških markerjev v raziskovalne ali klinične okolje v AU še zdaleč ni preprosta in je bila doslej v veliki meri premalo raziskana.

Na primer, v tej študiji so bile razlike v biomarkerjih v plazmi očitne samo v skupini AU s simptomi GI in ne pri tistih brez simptomov GI, po prilagoditvi starosti ob odvzemu krvi otroku in statističnem popravku za več primerjav. To lahko odraža resnično razliko v imunski aktivaciji v skupini AU z GI ali da je skupina AU brez GI bolj heterogena.

Na podlagi orodij, ki so na voljo v študiji CHARGE (tj. ocene z uporabo VABS, MSEL, ADOS in ADI-R;), nismo mogli razkriti nadaljnjih sočasnih bolezni pri AU, kot so anksioznost, motnje pomanjkanja pozornosti in hiperaktivnost ali povečani možgani rast, ki ima lahko tudi imunsko osnovo pri udeležencih študije. Te sočasne bolezni so lahko prisotne v kateri koli skupini AU, vendar na podlagi trenutnih ocen ni bilo bistvenih razlik v rezultatih med obema skupinama AU.

Nadaljnje študije z večjimi velikostmi vzorcev so upravičene, da se razišče, ali je mogoče z uporabo plazemskih citokinov identificirati tudi druge sočasne bolezni. Poleg razlik v skupinah AU so bile tudi razlike med AU z GI in kontrolami TD, z in brez težav z GI glede ravni citokinov v plazmi; to je dodalo dodaten potencial za plazemske citokine kot biološke podpise za sočasne bolezni prebavil.

Povečana proizvodnja IL-15 pri AU z GI v primerjavi z AU brez GI in obema TD (s simptomi GI in brez njih) ima več posledic za imunsko zdravje sluznice. IL-15 proizvajajo epitelne celice v črevesju in prirojene imunske celice, kot so makrofagi in dendritične celice. IL-15 pospešuje proliferacijo celic T in proizvodnjo citokinov, vpliva na izražanje integrina adhezije sluznice — E 7 — na intraepitelnih celicah T in lahko povzroči tudi proliferacijo črevesnih epitelijskih celic [35].

V prebavnem traktu je IL-15 čezmerno izražen v črevesni sluznici bolnikov s celiakijo in naj bi prispeval k poškodbi epitelija [36]. Zdravje prebavnega trakta je močno odvisno od nepoškodovane funkcije črevesne pregrade, ki jo delno uravnavajo tesni stiki med enterociti. Z uporabo testa laktuloza: manitol so pri avtizmu pokazali zmanjšano črevesno prepustnost [37,38].

Poleg tega je prejšnja študija pokazala, da je imelo 75 odstotkov črevesnih vzorcev, izoliranih od posameznikov z avtizmom, zmanjšano izražanje komponent tesnega stika, ki tvorijo pregrade, in 66 odstotkov povečalo klaudine, ki tvorijo pore, v primerjavi s kontrolami [39]. Pokazali smo tudi spremenjene ravni v genih, ki nadzorujejo ravni zonulina, molekule, ki uravnava črevesno prepustnost, pri otrocih z AU s simptomi GI, ne pa tudi AU brez simptomov GI ali kontrol [10].

IL-15 je prav tako vključen v aktivacijo celic NK, kar je bila prej opažena pri avtizmu [5]. Poleg tega lahko IL-15 blokira regulativno nastajanje T-celic z induciranjem proizvodnje IL-12p70 v dendritičnih celicah [40]. Pri avtizmu so opazili zmanjšano tvorbo regulativnih T-celic [22,41]. V trenutni študiji smo opazili tudi povečan IL-12p70 pri AU s simptomi GI.

Pri AU s simptomi GI so opazili tudi razlike v drugih prirojenih citokinih. Prirojeni imunski sistem deluje kot prva obrambna linija in se sproži preko receptorjev za prepoznavanje vzorcev, kot so Toll-like receptorji (TLR). V prebavnem traktu so te interakcije pomembne, saj obstaja potencial za odziv na komenzalne bakterije, patogene, ki se prenašajo s hrano, ali bakterijske stranske produkte.

Glavne celice prirojenega imunskega sistema vključujejo makrofage, dendritične celice, NK celice in nevtrofilce. Perivaskularni makrofagi in mikroglija (posebna vrsta makrofagov) so rezidenčne imunske celice v možganih in ščitijo pred poškodbami ali okužbami. Spremembe prirojenega odziva in delovanja mikroglije so povezane z več nevrorazvojnimi motnjami, vključno z avtizmom [5].

Vnetje možganov z aktivirano mikroglijo in astrociti, ki vpliva na povezljivost nevronov z izgubo sinaptične povezave in smrtjo nevronskih celic, je bilo opisano pri ASD [42]. Študije kažejo tudi povišane ravni protivnetnih citokinov, kot so IL-1, IFN, TNF in IL-8 tako sistemsko kot v možganih [5]. Medtem se protivnetni citokini, kot sta transformirajoči rastni faktor beta1 (TGF 1) in IL-35, zmanjšajo v AU [10,25,27,42].

Zanimivo je, da so številne študije poročale o močnih povezavah med resnostjo vedenja, povezanega z AU, in ravnmi citokinov [3,13,43]. Omeniti velja, da lahko prirojeni citokin IL-1 vpliva na os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA), IL-6 pa ima pomembno vlogo pri zgodnjem nevrorazvoju in nevro-imunski komunikaciji [5].

Poleg spremembe v ravnovesju prirojenih citokinov in IL-12 smo opazili tudi povečanje citokinov, povezanih z atopijo, pri AU s simptomi GI. IL-4 in IL-13 sta povezana s humoralnimi odzivi in ​​povzročata vnetje pri atopiji in alergijah na hrano [40,46]. Avtizem so prej povezovali s povečanimi alergijami na hrano in astmo [44–48]. Povečan IL-4 je bil ugotovljen tudi v madežih krvi novorojenčkov pri otrocih, pri katerih se je pozneje razvila huda AU [49]. Nadaljnje študije za raziskovanje biomarkerjev in alergij na hrano v AU so upravičene.

Poleg tega je bila druga razlika med skupinami AU zmanjšane ravni IL-10 v plazmi, kar lahko kaže na neravnovesje v imunski regulaciji. Mi in drugi smo opazili znižane plazemske ravni drugih regulativnih citokinov, kot sta aktivni ravni TGF 1 in IL-35 pri odraslih in otrocih z AU [25,27,50]. Več poročil je pokazalo tudi znižane ravni IL-10 v celicah T pri otrocih z avtizmom [17,18,22,51]. Vzdrževanje imunske homeostaze je ravnovesje med zagotavljanjem regulacije/tolerance na lastne beljakovine in pomembne koristne komenzalne mikrobe ter odzivom na patogene mikrobe. Prejšnje študije, ki so preučevale stimulirane odzive v imunskih celicah pri otrocih AU, so pokazale, da imajo tisti, ki imajo izrazita vedenjska nihanja in GI simptome, zmanjšan IL-10 na določene imunske dražljaje [23,24].

Medtem ko povečani vnetni mediatorji pomagajo vzpostaviti učinkovito obrambo pred patogeni, lahko motnje v regulaciji povzročijo prekomerno vnetje in so vpletene v številne avtoimunske motnje, vključno s tistimi, ki prizadenejo prebavila, kot sta Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis [52–55].

Nedavne študije kažejo, da lahko imunski odzivi gostitelja vplivajo na črevesni mikrobiom in živčni sistem ter so lahko vpleteni v patologijo AU [4]. Na primer, prirojeni imunski odziv lahko oblikuje sestavo mikrobioma s proizvodnjo protimikrobnih molekul, vključno z -defenzini in -defenzini, medtem ko lahko adaptivni odzivi vodijo do IgA in celic T, ki so specifične za komenzalne bakterije [56–58]. Poleg tega lahko proizvodnja reaktivnih kisikovih vrst zaradi vnetnih odzivov povzroči prekomerno rast specifičnih bakterijskih vrst, kar spremeni sestavo mikrobioma.

Spremenjena sestava mikrobiote je pogosto najdena v AU; vendar pa vzroki za to niso znani in so lahko povezani z občutljivostjo na hrano ali prehranskimi preferencami [59]. Poleg tega je bilo pred kratkim dokazano, da simptomi prebavil pri AU niso povezani s spremembami mikrobioma pri AU [60], medtem ko smo tukaj in prej pokazali, da so imunska aktivacija in citokini v plazmi povezani s simptomi GI pri AU [10,22,25] . Potrebne so nadaljnje študije za razjasnitev vloge osi imunski–črevesje–možgani, vključno z medsebojnim delovanjem med imunskim sistemom, funkcijo črevesne pregrade, mikrobiomom ter vagalnim živcem in perifernim živčnim sistemom.

Kot predhodna študija obstaja več omejitev. Naša študija je omejena z majhnimi velikostmi vzorcev, ki so vplivale na kakršne koli vedenjske analize znotraj skupin in omejevale, kako lahko razslojimo našo študijsko populacijo.

Nismo našli dokazov za napovedne označevalce značilnosti stanja in lastnosti z analizo površine pod krivuljo (AUC) citokinov (podatki niso prikazani), dejstvo, ki najverjetneje odraža veliko število spremenljivk, ki jih je treba popraviti, in majhne velikosti skupin . Kot pri drugih študijah je bilo zaposlovanje TD otrok, ki imajo težave z GI, težko zaradi njihove nizke pogostnosti v splošni populaciji v tej starostni skupini. Osredotočili smo se na simptome nerednega odvajanja blata, saj so bili ti prej najbolj povezani s simptomi GI v AU [1,3].

Zaradi omejenega števila nismo mogli nadalje razčleniti skupin, da bi preučili razlike med specifičnimi skupinami simptomov prebavil (npr. zaprtje v primerjavi z drisko v primerjavi z IBS), vendar je to potrebno za nadaljnje študije. Ker je bilo zaposlovanje moških in žensk skladno z diagnozo AU, nismo imeli zadostne statistične moči za analizo spolnih razlik zaradi majhnega števila samic na skupino.

Nazadnje je naša študija vključevala ozko (mlado) starostno skupino; v nadaljnjih študijah bi bilo upravičeno primerjati plazemske citokine v starejših starostnih skupinah, da bi videli, kako se simptomi GI spreminjajo in kako so povezani s plazemskimi citokini glede na starost. Poleg tega v tej študiji ne moremo določiti smeri povišanih ravni citokinov, tj. ali nastajajo v epiteliju črevesja, lamini proprii, mezenteričnih bezgavkah ali jetrih? Vendar menimo, da tudi s temi omejitvami ta študija zagotavlja neprecenljive namige za plazemske citokine in GI simptome pri otrocih z AU.

Zaradi heterogenosti AU in različnih vrst poročanih imunskih disfunkcij smo skušali raziskati razlike v plazemskih citokinih znotraj podskupine otrok na podlagi komorbidnosti simptomov GI. Glavni cilj te študije je bil ugotoviti razlike v vnetnih in regulativnih plazemskih citokinih pri AU s simptomi GI in brez njih v primerjavi s TD otroki. Otroci s simptomi AU in GI so pokazali največje število razlik s povišanimi vnetnimi citokini in zmanjšanim regulativnim IL-10 v primerjavi z AU brez simptomov GI. IL-15, pomemben za sluznico, je bil povečan pri AU s simptomi GI v primerjavi z vsemi skupinami. Prej smo poročali o spremenjenih imunskih odzivih pri otrocih z AU, ki imajo simptome GI. Mononuklearne celice periferne krvi otrok s simptomi AU in GI so proizvedle povečano količino citokinov, povezanih s sluznico, vendar so po stimulaciji in vitro zmanjšale aktivni TGF 1 [10], kar kaže na neto neravnovesje stran od reguliranega odziva.

Ti podatki, skupaj s trenutno študijo, ponazarjajo potrebo po iskanju skupnih podskupin znotraj AU, ki lahko pomagajo opredeliti bolj ciljno usmerjeno zdravljenje, ki bo koristilo posameznikom v celotnem spektru [1]. Področje AU zahteva nadaljnje preiskave, da bi razjasnili kompleksno patogenezo tega širokega spektra stanj in sočasnih bolezni. To vodi do vprašanja, kako lahko izboljšamo črevesne motnje v okviru AU. Na primer, ali lahko imunska modulacija pomaga obnoviti črevesno homeostazo in na katere imunsko povezane dejavnike je treba ciljati? Naši podatki kažejo na dve možni področji, bodisi zmanjšanje vnetnih citokinov bodisi povečanje imunske regulacije. Prihodnje študije bi se lahko osredotočile na aktivacijo imunskih celic v črevesju pri AU, da bi pomagale razkriti signalne poti in imunsko aktivacijo pri otrocih z AU s sočasnimi boleznimi prebavil.

Financiranje:

To študijo je financirala Autism Speaks Foundation (Grant #7567), The National Institutes of Health, grants R21HD086669, P01 ES011269-11, R01MH118209, R01HD090214, R01ES015359, NARSAD Foundation, Michael and Barbara Bass Foundation, Jane Botsford Johnson Foundation , Jonty Foundation in Brain Foundation. To delo je podprlo Ministrstvo za obrambo prek Raziskovalnega programa avtizma pod št. nagrade W81XWH-18-1-0681. Mnenja, razlage, zaključki in priporočila so last avtorja in niso nujno potrjena s strani ministrstva za obrambo ali NIH.

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:

Protokol študije CHARGE sta odobrila institucionalna revizijska odbora kalifornijske univerze v Davisu in Odbor zvezne države Kalifornija za zaščito oseb (IRB ID: 226028-33).
Izjava o informirani privolitvi:

Pred udeležbo je bilo pridobljeno pisno informirano soglasje.

Izjava o razpoložljivosti podatkov:

Podatki so na voljo na zahtevo.

Zahvala:

Radi bi se zahvalili udeležencem in njihovim družinam za njihovo sodelovanje v študiji ter osebju Inštituta Davis MIND Univerze v Kaliforniji in projektu CHARGE za njihovo tehnično podporo. Radi bi se zahvalili Pauli Krakowiak za njen nasvet in statistično podporo.

Nasprotja interesov:

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

Coury, DL; Ashwood, P.; Fasano, A.; Fuchs, G.; Geraghty, M.; Kaul, A.; Mawe, G.; Patterson, P.; Jones, NE Gastrointestinalna stanja pri otrocih z motnjo avtističnega spektra: Razvoj raziskovalne agende. Pediatrija 2012, 130 (dodatek S2), S160–S168. [CrossRef] [PubMed]

2. Gesundheit, B.; Rosenzweig, JP; Naor, D.; Lerer, B.; Zachor, DA; Procházka, V.; Melamed, M.; Kristt, DA; Steinberg, A.; Shulman, C.; et al. Imunološki in avtoimunski vidiki motenj avtističnega spektra. J. Autoimmun. 2013, 44, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

3. Hughes, HK; Mills Ko, E.; Rose, D.; Ashwood, P. Imunska disfunkcija in avtoimunost kot patološki mehanizmi pri motnjah avtističnega spektra. Spredaj. Cell Neurosci. 2018, 12, 405. [CrossRef] [PubMed]

4. Hughes, HK; Rose, D.; Ashwood, P. Črevesna mikrobiota in disbioza pri motnjah avtističnega spektra. Curr. Nevrol. Neurosci. Rep. 2018, 18, 81. [CrossRef]

5. Hughes, HK; Moreno, RJ; Ashwood, P. Prirojena imunska disfunkcija in nevroinflamacija pri motnji avtističnega spektra (ASD). Obnašanje možganov. Imun. 2023, 108, 245–254. [CrossRef]

6. Restrepo, B.; Angkustsiri, K.; Taylor, SL; Rogers, SJ; Cabral, J.; Heath, B.; Hechtman, A.; Šalamun, M.; Ashwood, P.; Amaral, GD; et al. Razvojno-vedenjski profili pri otrocih z motnjo avtističnega spektra in sočasnimi gastrointestinalnimi simptomi. Avtizem. Res. 2020, 13, 1778–1789. [CrossRef]

7. Svetišče, MR; Kain, JN; Chen, SY; Kalanetra, K.; Lemay, DG; Rose, DR; Yang, HT; Tancredi, DJ; Nemec, JB; Slupsky, CM; et al. Pilotna študija dodajanja probiotikov/kolostruma na delovanje črevesja pri otrocih z avtizmom in gastrointestinalnimi simptomi. PLoS ONE 2019, 14, e0210064. [CrossRef]

8. Kanner, L. Avtistične motnje afektivnega stika. Nerv. Otrok 1943, 2, 217–250.

9. Ashwood, P.; Murch, SH; Anthony, A.; Pellicer, AA; Torrente, F.; Thomson, MA; Walker-Smith, JA; Wakefield, AJ Populacije črevesnih limfocitov pri otrocih z regresivnim avtizmom: dokazi za obsežno mukozno imunopatologijo. J. Clin. Immunol. 2003, 23, 504–517. [CrossRef]

10. Rose, DR; Yang, H.; Serena, G.; Sturgeon, C.; Ma, B.; Careaga, M.; Hughes, HK; Angkustsiri, K.; Rose, M.; Hertz-Picciotto, I.; et al. Diferencialni imunski odzivi in ​​profili mikrobiote pri otrocih z motnjami avtističnega spektra in sočasnimi gastrointestinalnimi simptomi. Obnašanje možganov. Imun. 2018, 70, 354–368. [CrossRef]

11. Torrente, F.; Anthony, A.; Heuschkel, RB; Thomson, MA; Ashwood, P.; Murch, SH Žariščno okrepljen gastritis pri regresivnem avtizmu z značilnostmi, ki se razlikujejo od Crohnove bolezni in gastritisa Helicobacter pylori. Am. J. Gastroenterol. 2004, 99, 598–605. [CrossRef]

12. Čajdez, V.; Hansen, RL; Hertz-Picciotto, I. Gastrointestinalne težave pri otrocih z avtizmom, razvojne zamude ali tipičen razvoj. J. Avtizem Dev. Disord. 2014, 44, 1117–1127. [CrossRef]

13. Careaga, M.; Rogers, S.; Hansen, RL; Amaral, GD; Van de Water, J.; Ashwood, P. Imunski endofenotipi pri otrocih z motnjo avtističnega spektra. Biol. Psihiatrija 2017, 81, 434–441. [CrossRef]

14. Corbett, BA; Kantor, AB; Schulman, H.; Walker, WL; Lit, L.; Ashwood, P.; Rocke, DM; Sharp, FR Proteomska študija seruma otrok z avtizmom, ki kaže diferencialno izražanje apolipoproteinov in proteinov komplementa. Mol. Psihiatrija 2007, 12, 292–306. [CrossRef]

15. Goines, PE; Ashwood, P. Disregulacija citokinov pri motnjah avtističnega spektra (ASD): možna vloga okolja. nevrotoksikol. Teratol. 2013, 36, 67–81. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com