Punicinska kislina in njena vloga pri preprečevanju nevroloških motenj: Pregled 1. del

Povzetek:

Milijone ljudi po vsem svetu prizadenejo nevrodegenerativne bolezni (ND). Za NB je značilna progresivna poškodba in smrt živčnih celic, ki jo spremljajo visoke ravni vnetnih biomarkerjev in stanja oksidativnega stresa.

Nevrodegenerativne bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in demenca, so pogoste bolezni, s katerimi se soočamo danes. Te bolezni povzročijo smrt nevronov in atrofijo možganskih celic v bolnikovih možganih, kar povzroči upad kognitivnih sposobnosti. Spomin je eno najbolj prizadetih področij.

Vendar pa tudi ob teh grožnjah bolezni ne smemo opustiti vlaganja v svoje duševno zdravje in dela na njem. Raziskave kažejo, da lahko aktiven življenjski slog, duševno zdravje in intelektualna vadba v veliki meri upočasnijo napredovanje nevrodegenerativnih bolezni in ohranijo dober spomin.

Na primer, aerobna vadba in trening možganov lahko izboljšata strukturo in delovanje možganov ter upočasnita degradacijo kognitivnih funkcij. Hranljiva, uravnotežena prehrana, zadosten spanec in socialna interakcija so prav tako pomembni dejavniki pri ohranjanju dobrega zdravja in lahko pomagajo preprečiti nevrodegenerativne bolezni in ohraniti spomin.

Drugi znanstveniki verjamejo, da nam tako samoučinkovitost kot čustveno ravnovesje lahko pomagata ohraniti spomin. Če na primer vidimo, da rešujemo problem ali dosegamo cilj, se počutimo bolj samozavestni in srečni, ti občutki pa nam lahko pomagajo ohranjati duševno zdravje, kar posledično pomaga ohranjati dober spomin.

V vsakdanjem življenju lahko izvedemo tudi nekaj preprostih treningov, ki pomagajo izboljšati spomin. Na primer: pomnjenje telefonskih številk, rojstnih dni, imen in drugih informacij, branje člankov na glas in priklic vsebine so zelo učinkovite metode.

Čeprav je nevrodegenerativna bolezen resna bolezen, nas tudi opominja, da ohranimo dobre življenjske navade in pozitiven odnos, da zagotovimo svoje duševno zdravje in spomin ter naredimo svoje življenje bolj zdravo, bolj izpolnjeno in boljše! Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Punicinska kislina, glavna bioaktivna sestavina olja semen granatnega jabolka (Punica granatum), je omega-5 izomer konjugirane -linolne kisline, ki je pokazala močne antioksidativne in protivnetne učinke, ki prispevajo k njenemu pozitivnemu učinku proti široki paleti bolezni. Punicinska kislina zmanjša oksidativno škodo in vnetje s povečanjem izražanja receptorjev, ki jih aktivira proliferator peroksisoma.

Poleg tega lahko zmanjša nastanek beta-amiloidnih usedlin in hiperfosforilacijo tau s povečanjem izražanja proteina GLUT4 in zaviranjem hiperaktivacije kalpaina. Mikrokapsulirano granatno jabolko z visoko vsebnostjo punicinske kisline poveča antioksidativno aktivnost PON1 v HDL. Podobno so inkapsulirane formulacije granatnega jabolka z visoko vsebnostjo punicinske kisline pokazale povečanje aktivnosti antioksidanta PON1 v HDL.

Zaradi omejene prepustnosti punicinske kisline v možganih so bile razvite različne formulacije za dostavo, ki povečujejo biološko aktivnost punicinske kisline v možganih in zmanjšujejo simptome nevroloških motenj.

Punicinska kislina je pomembna prehranska spojina pri preprečevanju in zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni, kot so Alzheimerjeva, Parkinsonova in Huntingtonova bolezen.

Ključne besede: antioksidant; konjugirana linolna kislina; krvno-možganska pregrada; Alzheimerjeva bolezen; Parkinsonova bolezen; Huntingtonova bolezen; nevrodegeneracija.

1. Uvod

Nekatere najbolj razširjene bolezni, ki lahko povzročijo izgubo neodvisnosti pri starejših populacijah, so nevrodegenerativne bolezni (ND), ki postajajo vse pogostejše. Nevrodegenerativni proces je progresivna izguba delovanja ali smrt celic osrednjega živčnega sistema, kar povzroči povečanje motoričnih in kognitivnih oslabitve s časom [1].

Med najpogostejšimi ND so Alzheimerjeva bolezen (AD) in frontotemporalna demenca, Parkinsonova bolezen (PD), Huntingtonova bolezen (HD), amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in večkratne spinocerebelarne ataksije. Incidenca AD pri populaciji, stari 85 let in več, je približno 30 %, medtem ko je PD okoli 2 % pri ljudeh, starejših od 65 let, in ALS poroča o 1–2 primerih na 100,000 ljudi letno, in pričakuje se, da bo pojavnost narasla kot populacije [2].

Zato obstaja potreba po izvajanju novih preventivnih ukrepov in razvoju novih zdravljenj za zgodnje faze nevrodegeneracije. Svetovna zdravstvena organizacija ocenjuje, da globalni družbeni stroški demence znašajo 818 milijard USD, kar ustreza 1,1 % svetovnega bruto domačega proizvoda. Prevalenca AD v Latinski Ameriki je kar 8,5 %.

Poleg tega se pričakuje, da bo do leta 2030 približno 65,7 milijona živelo z demenco, do leta 2050 pa približno 115,4 milijona [3]. Umrljivost in invalidnost ljudi zaradi teh nevroloških motenj sta se povečali, zato jih obravnavamo kot globalni javnozdravstveni izziv. Ker se pričakuje, da bo pojavnost naraščala z naraščanjem prebivalstva, je iskanje novih rešitev in strategij za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni vedno nujnejši cilj. Ker sta oksidativna poškodba in vnetje ključni poti pri razvoju nevrodegeneracije, preiskujejo fitokemikalije s povečanimi antioksidativnimi in protivnetnimi lastnostmi, da bi pomagale pri preprečevanju nevrodegeneracije in zaustavitvi napredovanja bolezni.

Granatno jabolko (Punica granatum) je starodavno in prilagodljivo sadje, ki izvira iz Zahodne Azije in spada v družino Punicaceae. Gojijo ga po vsem svetu, vključno z bližnjevzhodnimi, azijskimi, evropskimi in ameriškimi državami, predvsem v subtropskih in tropskih območjih v spremenljivih podnebnih razmerah [4,5]. Približno 50 % skupne teže sadja predstavlja lupina, ki je pomemben vir fenolnih spojin, mineralov in kompleksnih polisaharidov. Medtem je užitni del sadja granatnega jabolka sestavljen iz plodov (40%), bogatih z vodo, sladkorjev, pektina in semen (10%) [6].

Pečka granatnega jabolka vsebujejo številne sestavine, kot so polifenoli in maščobne kisline, ki prispevajo k njihovim blagodejnim učinkom. Olje granatnega jabolka (PSO) predstavlja približno 12 % oziroma 20 % skupne teže semena [7]. PSO vsebuje 14 maščobnih kislin, med katerimi je največ punicinske kisline 50–8{{20}} % [7–9], sledita ji linolna kislina (13–20 %), palmitinska kislino (6–9 %), stearinsko kislino (2–3 %), oleinsko kislino (8–9 %), linolensko kislino (0,06–0,08 %) in arahidno kislino (0,68–0,90 %) [9].

Punicinska kislina, glavna bioaktivna komponenta PSO, je dokazano dosegla močan antioksidativni učinek, ki prispeva k njenemu pozitivnemu učinku proti številnim boleznim, kot je osteoporoza, ima lastnosti proti debelosti, poveča izražanje antioksidantov in genov, povezanih s presnovo lipidov, in spremeni sestavo in delovanje lipoproteina visoke gostote (HDL) [10–13].

Punicinska kislina je omega-5 izomer konjugirane -linolenske kisline (CLnA) in kaže strukturne podobnosti s konjugirano linolno kislino (CLA) [12]. Sama po sebi ima punicinska kislina širok spekter bioloških učinkov, kot so protivnetne, antidiabetične, proti debelosti, proti proliferativnim in antikarcinogenim lastnostim [14,15]. Glavni biološki mehanizem, opisan za punicinsko kislino, vključuje modulacijo diferencialne ekspresije receptorjev, aktiviranih s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR), ki nadzorujejo izražanje genov, vključenih v celično diferenciacijo in proliferacijo, uravnavajo encime, ki sodelujejo pri presnovi lipidov, in homeostazo glukoze.

Poleg tega so PPAR tesno povezani z aktivacijo in proizvodnjo pro-vnetnih biomarkerjev [16–19]. Medtem ko lahko antioksidativne in protivnetne lastnosti punicinske kisline zagotovijo ugodne učinke na zdravljenje NB, ji lahko način interakcije v različnih poteh, povezanih z napredovanjem NB, daje prednost pred drugimi antioksidativnimi nutricevtiki.

Namen tega pregleda je predstaviti pregled trenutnega znanja o možnih koristih punicinske kisline pri nevroloških motnjah in molekularnem mehanizmu, ki je vključen v njene učinke.

2. Glavne poti, vključene v nevrološke bolezni

Čeprav imajo vse ND različne patologije in simptomatologijo, imajo njihove poti nekaj skupnih lastnosti. Konceptualni model, ki razvršča različne poti, vključene v nevrodegeneracijo, je bil razvit ob upoštevanju štirih glavnih modelov delovanja [20] (slika 1).

Na splošno poti, ki prispevajo k preživetju in degeneraciji nevronov, vključujejo: (1) znotrajcelične mehanizme, kot so apoptoza [21], avtofagija [22], mitohondrijska funkcija, oksidativna poškodba in popravilo [23], ubikvitin/proteasom [24], (2 ) lokalno tkivno okolje, kot je celična adhezija [25], endocitoza, nevrotransmisija [26], prioni/prenosni faktor [27], (3) sistemsko okolje, kot je vnetje/imunski odziv [28], presnova lipidov/endokrini [29], možgani vaskulatura [30], (4) in mehanizmi, povezani s staranjem [31], na primer epigenetika [32], nevrotrofični dejavniki [33] in telomeri [34]. Vse te komponente so zelo povezane in medsebojno vplivajo na modulacijo nevrodegenerativnega procesa (slika 2).

2.1. Intracelularni mehanizem

Med znotrajceličnimi mehanizmi, povezanimi s preživetjem in degeneracijo nevronov, so poškodbe DNK in okvarjena popravila najpogostejši znaki, ki so skupni številnim ND z značilnostmi progresivnih motenj gibanja.

Visoka koncentracija reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) lahko povzroči kopičenje oksidativne poškodbe DNA v njenem zaporedju in epigenetskih modifikacijah [24]. Spremenjena ekspresija genov lahko povzroči izgubo normalne nevronske funkcije in postopoma sproži programirano celično smrt in izgubo nevronov [22]. Mitohondriji so glavni vir celične proizvodnje ROS in ugotovljeno je bilo, da lahko oksidativne poškodbe spodbujajo -sinukleinsko agregacijo in vplivajo na amiloid- (A) in druge proteine, povezane s staranjem in ND [22,35]. V dolgoživečih nemitotskih celicah, kot so Kot nevroni, številčnost ROS povzroča oksidativni stres in poslabšanje antioksidativne obrambe, kar ima za posledico disfunkcijo mitohondrijev in začetek kaskade celične smrti [36].

Številne študije povezujejo učinke dušikovega oksida in ROS z ND, vključno z nitracijo Lewisovih telesc pri demenci z Lewisovimi telesci in Alzheimerjevi bolezni (AD), nitracijo -sinukleinov pri bolnikih z večsistemsko atrofijo, široko razširjenimi nitrati tau proteini pri AD in frontotemporalno demenco s parkinsonizmom. Zmanjšane ravni dušikovega oksida prispevajo k povečanju regulacije A v cerebrovaskularnem sistemu, inhibicija dušikovega oksida pa upočasni napredovanje patologije Parkinsonove bolezni [37].

Podobno je faktor tumorske nekroze-alfa (TNF-) protivnetni citokin, povezan s patogenezo ND prek sistemskega vnetja [38]. Številne študije so predlagale terapije proti TNF za zmanjšanje patologije AD, zmanjšanje odlaganja amiloida in zmanjšanje okvare nevronov [39]. Poleg tega je bila odpornost možganov na insulin opisana kot dejavnik, ki povzroča kognitivne okvare in nevrodegeneracijo.

Raven insulina v možganih se med staranjem in Alzheimerjevo boleznijo zmanjša, kar ima za posledico inhibicijo več fosfataz, ki sodelujejo pri defosforilaciji Tau, kar povzroči odlaganje in kopičenje zunajceličnih amiloidnih (A)plakov [40,41].

Slika 2. Shematski prikaz skupnih fiziopatoloških znakov pri nevrodegenerativnih boleznih (ND): (1) Mitohondrijska disfunkcija zaradi oksidativnega stresa, staranja ali zaradi poškodbe genetskih ali okoljskih dejavnikov, kar ima za posledico prekomerno proizvodnjo ROS, ki lahko aktivira p53 in Bax ( apoptotični regulator) translokacija, ki omogoča sproščanje citokroma C (Cyt C) Slika 2.

Shematski prikaz skupnih fiziopatoloških znakov pri nevrodegenerativnih boleznih (ND): (1) Mitohondrijska disfunkcija zaradi oksidativnega stresa, staranja ali zaradi poškodbe genetskih ali okoljskih dejavnikov, kar povzroči prekomerno proizvodnjo ROS, ki lahko aktivira p53 in Bax (apoptotični regulator) translokacija, ki omogoča sproščanje citokroma C (Cyt C), ki povzroči aktivacijo (Cas 9) in kaspaze 3 (Cas3), kar povzroči poškodbo DNK in celično smrt ali (2) apoptozo.

Podobno prekomerna proizvodnja ROS vodi tudi do oksidativnega stresa in (3) lipidne peroksidacije, ki lahko vodi do beljakovinskih agregatov, kot je -sinuklein, kot tudi do napačno zvitega amiloidnega peptida, pri čemer slednji postane amiloidni (A) plak, ki vpliva na nevronsko signalizacijo, ki jo povzroči (4) holinergična insuficienca. Po drugi strani pa kopičenje A plaka inducira (5) aktivacijo mikroglije s sočasnim sproščanjem (6) vnetnih citokinov in povzroči nevrovnetje.

Po drugi strani pa bi lahko (7) disregulacija Ca2+ zaradi depolarizacije nevronske membrane povzročila sinaptične pomanjkljivosti in spodbudila kopičenje A plakov ter (8) nevrofibrilarne zaplete z aktivacijo kalpaina. Poleg tega trajni dotok kalcija povzroči čezmerno aktivacijo nevronske sintaze dušikovega oksida (nNOS), s povečanjem sinteze dušikovega oksida, ki vodi do oksidativnega/nitrozativnega stresa in splošnega vnetja možganov. Poleg tega kopičenje ROS inducira(9) aktivacijo kinaze (glikogen sintaza kinaza-3, GSK-3) in inducira hiperfosforilacijo tau, kar spodbuja kopičenje A plakov.

Kopičenje oligomerov A povzroči odstranitev insulinskih receptorjev (IRS) s celične površine, inducira (10) nevronsko odpornost proti insulinu in zavira aktivacijo transporterja glukoze tipa 4 (GLUT 4). Disfunkcionalno inzulinsko signaliziranje uniči tarčo rapamicina (mTOR) pri sesalcih in povzroči (11) neuspeh avtofagije pri kopičenju A plakov.

Končno sintetizirani holesterol veže apolipoprotein E (APOE), da tvori delce APOE-holesterol (APOE-CH). Delci APOE–CH se internalizirajo v nevrone, prosti holesterol pa se presnovi v 24-hidroksiholesterol (24-OHC), ki nato preide krvno-možgansko pregrado (BBB) ​​in vstopi v plazmo, medtem ko plazma (12 ) 27 hidroksilni holesterol (27-OHC) teče v možgane, povečuje raven -sinukleina in na koncu tvori Lewyjeva telesca (LB). Hrbtne črte kažejo na stimulacijo, medtem ko rdeče črte kažejo na inhibicijo.

2.2. Okolje lokalnega tkiva

Postopno združevanje napačno zvitih proteinov, ki močno prizadene lokalno tkivno okolje in povzroča poškodbe, je patološka značilnost, ki je značilna za nevrodegenerativne bolezni [42]. Ti napačno zviti proteini so podvrženi razgradnji proteina, na primer s proteasomom. Inhibicija poti razgradnje beljakovin vodi do tvorbe odpornih na proteazo, s čimer se zmanjša razmnoževanje agregiranih beljakovin, ki spodbujajo napačno zlaganje celičnih beljakovin [43].

Podobno je avtofagija glavni mehanizem, odgovoren za odstranjevanje beljakovinskih agregatov, disfunkcionalnih celičnih organelov in patogenov za vzdrževanje celične homeostaze. Kopičenje nezrelih avtofagnih vakuol (AV) kot posledica motenega procesa avtofagije je pogosta značilnost, opažena v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo.

Pokazalo se je, da je tarča signalizacije rapamicina (mTOR) pri sesalcih zavirana v skorji in hipokampusu odraslih miši modela AD. Odpornost na možganski inzulin povzroči spremembe v poti insulina/insulinu podobnega rastnega faktorja (IGF-1)-PI3K(fosfoinozitid 3-kinaza razreda I)-Akt, kar ima za posledico nenormalno aktivacijo signalizacije mTOR, ki negativno uravnava avtofagijo indukcija [44–46].

2.3. Sistemsko okolje

Spremembe v sistemskem okolju, kot je vnetje, so pogoste pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta AD in Parkinsonova bolezen (PD), in lahko skupaj z oksidativnim stresom povzročijo motnje v sestavi proteoma lipoproteina visoke gostote (HDL) [47]. HDL v obtoku zagotavlja odpornost na cerebrovaskularno disfunkcijo pri AD, ki igra pomembno vlogo pri metabolizmu in homeostazi možganov, zavira očistek A in tau ter tako vodi do tvorbe nevritičnih plakov in nevrofibrilarnih zapletov [48].

2.4. Mehanizem staranja

Sestava maščobnih kislin in pretočnost možganskih membran se s starostjo spreminjata. Polinenasičene maščobne kisline (PUFA), kot sta dokozaheksaenojska kislina (DHA, 22:6 n-3) in arahidonska kislina (AA, 20:4 n{{5} }) so najpogostejše in najpomembnejše PUFA v možganih in igrajo ključno vlogo pri staranju in nevrodegeneraciji. Pri starejših DHA in AA zmanjšata membrane orbitofrontalnega korteksa. Specifično pomanjkanje DHA je lahko posledica s starostjo povezanega zmanjšanja encimske aktivnosti, ki sodeluje pri uravnavanju sinteze, privzema in sestavljanja DHA v možganskih fosfolipidih (Zhang et al., 2018).

Medtem je visoka poraba omega-3 in omega-6 PUFA ugodna za spomin zdravih starejših odraslih ljudi. Ta proces je posredovan s celovitostjo in ohranitvijo mikrostrukture bele snovi forniksa v možganih (Zamroziewicz et al., 2017). Več PUFA, kot sta DHA in AA, se proučuje za razvoj novih zdravljenj proti ND in nevrodegeneraciji [49, 50].

Punicinska kislina (18:3, ∆9cis, 11trans,13cis, n-5) je obetaven kandidat, katerega mehanizem delovanja še ni popolnoma razumljen. Naslednji razdelek se bo nanašal na značilnosti in mehanizme, ki nas zanimajo za punicinsko kislino, in njihovo potencialno povezavo s preprečevanjem NB.

For more information:1950477648nn@gmail.com