Spolne razlike v debelosti, presnovi lipidov in vnetju: vloga spolnih kromosomov?
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
POVZETEK
Ozadje: Seksrazlike v debelosti in z njo povezanih boleznih so dobro ugotovljene. Gonadni hormoni so glavni dejavnik pri temseksrazlike. Vendar pa so razlike med spoloma v telesni velikosti in sestavi očitne pred izpostavljenostjo gonadnim hormonom, kar dokazuje prispevke, neodvisne od gonad, ki jih je mogoče pripisati komplementu spolnega kromosoma XX ali XY. Obsežne genetske študije so razkrile razlike med moškimi in ženskami v genetski zgradbi količine in anatomske porazdelitve maščobnega tkiva. Vendar so te študije običajno zanemarile kromosoma X in Y.
Obseg pregleda: Tukaj razpravljamo o tem, kakosekskromosomski komplement lahko vpliva na debelost, ravni lipidov in vnetje. Anomalije človeških spolnih kromosomov, kot je Klinefelterjev sindrom (XXY), kot tudi mišji modeli z inženirskimi spremembami vsekskromosomski komplement, podpirajo pomembno vlogo spolnih kromosomov pri debelosti in presnovi. Zlasti modifikacija miši Four Core Genotypes, ki jo sestavljajo XX miši z jajčniki ali testisi, in XY miši z jajčniki ali testiranimi, je razkrila učinek odmerjanja kromosoma X na debelost, hiperlipidemijo in vnetje, ne glede na moške ali ženske spolne žleze. . Mehanizmi lahko vključujejo okrepljeno izražanje genov, ki se izognejo inaktivaciji kromosoma X.
Glavni zaključki: Čeprav so bili manj raziskani kot učinki spolnih hormonov,sekskromosomi izvajajo neodvisne in interaktivne učinke na debelost, metabolizem lipidov in vnetja. Zlasti je bila prisotnost dveh kromosomov X povezana s povečano debelostjo in dislipidemijo pri mišjih modelih in pri moških XXY. Okrepljeno izražanje genov, ki se izognejo inaktivaciji kromosoma X, lahko prispeva, vendar je potrebno več dela.
Ključne besedegenetika; Gonadni hormoni; Maščobno tkivo;Sekskromosomske anomalije; inaktivacija kromosoma X; Modeli miške
za kaj se cistanche uporablja: izboljšanje spolnosti
1. SPOLNI DIMORFIZEM V BOLEZNI
Študija oseksfizioloških razlik je pridobil moč, saj se nanaša na razumevanje razlik med moškimi in ženskami v dovzetnosti za bolezni. Ženske pogosteje kot moški trpijo za avtoimunskimi boleznimi (npr. sistemski eritematozni lupus, skleroderma, Sjogrenov sindrom), pa tudi za osteoporozo, Alzheimerjevo boleznijo in klinično depresijo [1e6]. Avtizem se pogosteje pojavlja pri dečkih kot pri deklicah, razlike med spoloma pa opazimo tudi pri nevroloških boleznih, kot sta Parkinsonova bolezen in shizofrenija, če naštejemo le nekatere [7e9]. Pri srčno-žilnih boleznih in možganski kapi obstajajo razlike med spoloma v starosti nastopa, patologiji bolezni in umrljivosti [10].
nekajseksrazlike v človeških boleznih so neposredno povezane z različnimisekskromosomski komplement pri ženskah (XX) in moških (XY). Moški pogosteje trpijo zaradi bolezni, povezanih z X, kot so barvna slepota, Duchennova mišična distrofija in hemofilija. Ženske so lahko zaščitene pred temi recesivnimi motnjami (ali imajo zmanjšano resnost), ker imajo dva kromosoma X [11]. Naključna inaktivacija enega kromosoma X v ženskih celicah med zgodnjim razvojem utiša kromosom X, ki nosi mutantni gen v približno polovici ženskih celic, kar omogoča izključno izražanje gena divjega tipa v teh celicah. Ekstremen primer vpliva genotipa XX proti XY na resnost bolezni pri Rettovem sindromu, ki je posledica mutacije v genu MECP2 na kromosomu X. Ženske z mutacijami Rett doživljajo progresivne nevrorazvojne pomanjkljivosti, ki vodijo v moteno učenje, komunikacijo, koordinacijo in druge možganske funkcije. Nasprotno pa moški z mutacijami MECP2 običajno umrejo v maternici ali v povojih [12].
Tukaj bomo razpravljali o tem, kakosekskromosomski komplement lahko vpliva na dejavnike, ki so osnova presnovnih motenj, kot so debelost, dislipidemija in vnetje. Dobro je znano, da imajo gonadni hormoni močan učinek na shranjevanje maščobe in dovzetnost za s tem povezane bolezni, kot so bolezni srca in ožilja ter sladkorna bolezen tipa 2 [13]. Ker se ženske spolne žleze običajno nahajajo skupaj s kromosomi XX, moške spolne žleze pa s kromosomi XY, sta neodvisni vlogi spolnih hormonov insekskromosomi niso bili cenjeni. Vendar pa anomalije človeških spolnih kromosomov, kot sta Klinefelterjev sindrom (XXY) in Turnerjev sindrom (XO), kot tudi mišji modeli z inženirskimi spremembami v komplementu spolnih kromosomov podpirajo pomembno vlogo spolnih kromosomov pri debelosti in presnovi.
2. SPOLNE RAZLIKE PRI DEBELOSTI IN DEBELOSTI PRI ČLOVEKIH
Maščobno tkivo služi kot učinkovito skladišče energije. Ima tudi aktivno vlogo pri privzemu maščobnih kislin iz krožečih lipoproteinov, ki nastanejo kot odgovor na obrok, in pri reguliranem sproščanju maščobnih kislin za uporabo v drugih tkivih med obroki ali med telesno aktivnostjo. Obstajajo ključne razlike med moškimi in ženskami v porazdelitvi maščobnega tkiva, pri čemer moški kopičijo večjo količino visceralnega maščobnega tkiva, ženske pa imajo običajno večjo kopičenje maščobe v podkožnih (glutealnih femoralnih) depojih [14,15]. Na spolno specifično porazdelitev maščobe vpliva več dejavnikov, vključno s prehrano in hormonskim statusom [16]. En sodelavec zasekspristranskost v porazdelitvi maščobnega tkiva je lahko stopnja neposrednega vnosa maščobnih kislin v tkiva, proces, ki poteka neodvisno od lipoproteinske lipaze (encim, ki je odgovoren za sproščanje maščobnih kislin iz lipoproteinov). Neposredni privzem maščobnih kislin je večji v glutealnem femoralnem depoju pri ženskah in v abdominalnem depoju pri moških [17].
Celotna maščobna masa in kopičenje visceralne maščobe sta močno povezana z razvojem srčno-žilnih bolezni, možganske kapi, hipertenzije in insulinske rezistence [15,18,19]. Standardne meritve za kopičenje maščobe pri ljudeh vključujejo indeks telesne mase (teža kot funkcija višine), ki odraža debelost celega telesa, in razmerje med pasom in boki, ki prikazuje porazdelitev maščobe, pri čemer je meritev pasu približek. za visceralno maščobo in merjenje bokov za glutealno maščobo [19]. Pomembne študije, izvedene v osemdesetih letih prejšnjega stoletja, so dokazale, da sta splošna debelost in podkožna maščobna masa dedni za približno 30 odstotkov [20]. To oceno je potrdila študija iz leta 1990 pri kavkaških moških dvojčkih, ki je pokazala 31-odstotno dednost razmerja med pasom in boki, medtem ko je novejša populacijska študija ocenila dednost iste lastnosti na 39 odstotkov [21, 22]. Nekatere ocene kažejo, da je dednost porazdelitve maščobe večja pri ženskah kot pri moških [19]. Porazdelitev maščobe in dednost se razlikujeta tudi med etničnimi skupinami [23, 24]. En pristop za identifikacijo genov, ki prispevajo kseksrazlike v kopičenju in porazdelitvi maščobnega tkiva so genomske asociacijske študije (GWAS) v velikih človeških kohortah. Ta pristop tipizira genetske različice v celotnem genomu in povezuje njihov pojav z lastnostjo za identifikacijo lokusov, ki so povezani. GWAS, opravljen pri sto tisočih ljudeh, je identificiral več kot 100 genetskih lokusov, ki vsebujejo običajne genetske različice, ki vplivajo na debelost [25e27]. Pomembno je, da je bilo v GWAS za sladkorno bolezen tipa 2 identificiranih tudi vsaj 17 lokusov, ki so povezani z indeksom telesne mase [25].
Analiza zbranih podatkov GWAS je razkrila različno genetsko arhitekturo za lokuse, ki vplivajo na debelost pri moških in ženskah. Na primer, meta-analiza več kot 50 študij GWAS z razmerjem med pasom in boki (prilagojenim skupni maščobi) pri več kot 200000 posameznikih je odkrila 49 lokusov, od katerih jih je 20 pokazaloseks-specifični učinki, pri čemer ima 19 od teh močnejše učinke pri ženskah [28]. Ti lokusi predstavljajo bogat vir za identifikacijo genetskih dejavnikov, ki vplivajo na spol, za telesno sestavo in porazdelitev maščobe, čeprav trenutno ti lokusi skupaj predstavljajo le nekaj odstotkov genetske variance pri debelosti. Opraviti je treba še veliko dela, vključno z identifikacijo vzročnih variant na vsakem lokusu in njihovim mehanizmom delovanja za vplivanje na debelost. Opozoriti je treba, da te analize niso upoštevale lokusov na kromosomih X ali Y, kar je pustilo vrzel v našem znanju o tem, kako lahko genetske variacije na X in Y prispevajo k opazovanimseksrazlike v debelosti. Naslednji razdelki opisujejo študije zunaj GWAS, ki so razkrile vlogo kromosomov X in Y pri debelosti in presnovnih boleznih.
izvleček cistanche tubolosa
3. SPOLNE RAZLIKE V RAZŠIRJENJU MAŠČOBNEGA TKIVA
Predlagano je bilo, da adipociti v glutealnih femoralnih depojih (in drugih podkožnih depojih) zagotavljajo boljše presnovno zdravje zaradi sposobnosti širjenja za shranjevanje več maščobe z rekrutiranjem novih adipocitov [16,29,30]. Prej je veljalo, da mišji samci kažejo večje povečanje maščobne mase zaradi prehrane (tako v visceralnih kot podkožnih depojih) kot samice, kar je deloma posledica učinkovsekshormoni [31e33]. Vendar pa nedavna študija dokazuje, da je pri miših C57BL/6Jseksrazlike v povečanju telesne mase zaradi prehrane so močno odvisne od starosti miši, ki so bile hranjene z visoko vsebnostjo maščob. Pri mladih miših (starih 6 tednov) je hranjenje z visoko vsebnostjo maščob 3 mesece povzročilo večji odstotek povečanja telesne mase pri samcih kot samicah. Vendar pa se je pri odraslih miših (starih 31 tednov) trend obrnil in samice so pridobile znatno večji odstotek telesne teže kot odgovor na dieto z visoko vsebnostjo maščob [34].
En potencialni sodelavec zaseksrazlike v širjenju maščobnega tkiva je število prekurzorskih celic adipocitov (pluripotentnih matičnih celic, ki se lahko diferencirajo v adipocite, hondrocite ali osteoblaste) v gonadnih ali podkožnih maščobnih depojih miši. Na dieti z nizko vsebnostjo maščob imajo samice miši C57BL/6J več prekurzorskih celic adipocitov kot samci v gonadnih (visceralnih) in dimeljskih (podkožnih) maščobnih blazinicah [35e 37]. Ko so bile hranjene z visoko vsebnostjo maščob (45 odstotkov kalorij kot maščobe), so mišje samice pokazale povečano število prekurzorskih celic adipocitov in zrelih adipocitov v gonadni maščobi, samci pa niso povečali zrelih maščobnih celic v gonadni maščobni blazinici [36]. Druge študije, ki so uporabljale označevanje pulza ali sledenje rodu, da bi sledile usodi proliferirajočih matičnih celic adipocitov, so sklepale, da gonadno maščevje pri moških kaže hiperplazijo kot odgovor na dieto z veliko maščobami, medtem ko ženske kažejo hiperplazijo adipocitov v gonadnih in podkožnih maščobnih depojih [ 38,39]. Theseks-specifični vzorci so bili obrnjeni z ovariektomijo pri mišjih samicah ali dajanjem estrogena pri mišjih samcih, kar kaže na vlogo gonadnih hormonov [37]. Te študije so se izkazale za dragocene, vendar so potrebne dodatne študije pridobivanja adipocitov in prometa v maščobnih depojih obeh spolov, da se razjasnijo neskladja med študijami, ki so uporabljale različne metodologije, in zagotovijo dodatne podrobnosti.
4. GONADALNI IN KROMOSOMSKI VPLIVI NA ADIPOZNOST
Gonadni hormoni močno vplivajo na shranjevanje maščobe in s tem povezane bolezni, kar dokazujejo primerjave žensk pred in po menopavzi. Po menopavzi in zmanjšanju ravni estrogena in drugih spolnih hormonov se pri ženskah običajno poveča kopičenje maščobe v trebušnih depojih in poveča se pojavnost srčno-žilnih bolezni, hiperlipidemije, inzulinske rezistence in hipertenzije [14,40e43]. Vendar pa kratkotrajno zmanjšanje ravni estrogena (4 tedne) ni povzročilo spremenjenega shranjevanja maščobe, čeprav je vplivalo na postprandialne ravni trigliceridov v obtoku [44]. Nasprotno pa je kratkotrajna (4 tedne) supresija ravni testosterona pri moških povzročila povečano shranjevanje maščobnih kislin, pridobljenih iz obroka, v glutealnem femoralnem maščobnem depoju [45]. Na učinke gonadnih hormonov na razvoj maščobnih depojev in presnovo verjetno vplivajo številne spremenljivke, vključno z ravnmi hormonov ter ravnmi estrogenskih in androgenih receptorjev [46].
Poleg dobro uveljavljenih vlog gonadnih hormonov zbiranje dokazov podpira ključno vlogosekskromosomov pri določanju spolnih razlik v debelosti. Prisotnost kromosomov XX pri ženskah in kromosomov XY pri moških določa razvoj jajčnikov oziroma testisov [47]. Natančneje, gen SRY (regija Y za določanje spola), ki je prisoten na kromosomu Y, kodira transkripcijski faktor, ki sproži razvoj testisov pri zarodkih XY in kasnejšo izdelavo testisnih hormonov. Pomanjkanje gena SRY v zarodku (zaradi kromosomov XX ali delecije gena SRY) vodi v razvoj jajčnikov in nastajanje ovarijskih hormonov.Seksrazlike v telesni sestavi so očitne pred izpostavljenostjo spolnim hormonom. Na primer, med človeškim in mišjim embrionalnim razvojem moški fetusi kažejo večjo velikost kot ženski fetusi še pred gonadno diferenciacijo [48,49]. Otroci ob rojstvu še naprej kažejo spolne razlike v telesni teži, pri čemer moški dojenčki običajno tehtajo več kot ženske, deloma zaradi večje telesne dolžine in večjega obsega glave [50]. Razlike med moškimi in ženskami v višini, teži, pusto masi in skupni masi telesne maščobe se ohranijo v otroštvu, pred puberteto [51].
En pristop k proučevanju učinkovsekskromosomskega komplementa je za oceno debelosti in sorodnih lastnosti pri posameznikih s Klinefelterjevim sindromom (XXY) ali Turnerjevim sindromom (XO). Najpogostejši je Klinefelterjev sindromsekskromosomska motnja, ki se pojavi pri približno 1 od 660 rojstev in je pogost vzrok za neplodnost in hipogonadizem pri moških [52]. Ti moški imajo običajno evnuhoidni telesni habitus, majhne testise, hipogonadotropni hipogonadizem in neplodnost [53]. Pokazalo se je, da imajo posamezniki s Klinefelterjevo skoraj petkrat večjo incidenco razvoja presnovnega sindroma [54], ki je opredeljen kot pojav vsaj treh od naslednjega: abdominalna debelost, povišana raven glukoze na tešče, povišana raven trigliceridov, zmanjšana visoka ravni lipoproteinov gostote in hipertenzijo [55]. Moški XXY imajo tudi povečano tveganje za insulinsko rezistenco in sladkorno bolezen tipa 2 [56, 57]. Možno je, da je povečano tveganje za presnovni sindrom in inzulinsko rezistenco pri posameznikih XXY posledica povečane abdominalne debelosti, ki pa lahko izvira iz hipogonadizma in nizke ravni testosterona pri moških XXY [54,56,58]. Pomembno je, da so študije predpubertetnih dečkov XXY (povprečna starost < 11)="" odkrile="" povečano="" maso="" telesne="" maščobe="" in/ali="" obseg="" pasu="" pred="" vplivom="" spremenjenih="" ravni="" gonadnega="" hormona="" v="" puberteti="" [59,60].="" to="" nakazuje,="" da="" lahko="" sam="" komplement="" spolnega="" kromosoma="" xxy="" vpliva="" na="" debelost="" in="" s="" tem="" povezane="" presnovne="">
Turnerjev sindrom (TS) je najpogostejša nenormalnost spolnih kromosomov, ki prizadene ženske, z incidenco 1 od 2500 do 3000 živorojenih otrok (8). Za ženske s TS je značilna nizka rast, mrežast vrat in spolni infantilizem z disgenezo gonad [61,62]. Ženske s TS imajo tudi prirojene srčne napake, zaradi katerih so lahko nagnjene k srčnim boleznim, ki se razvijejo neodvisno od presnovnih dejavnikov [63]. V zvezi s presnovno boleznijo imajo ženske XO dramatično znižane ravni spolnih hormonov [64]. Ker estrogeni in progestini pri normalnih ženskah v predmenopavzi zagotavljajo zaščito pred abdominalno debelostjo in insulinsko rezistenco ter spodbujajo shranjevanje maščobe v glutealnih femoralnih maščobnih blazinicah [40], lahko nizke ravni teh hormonov zakrijejo kakršne koli neposredne učinke kromosomskega komplementa XO na presnovo. V skladu z nizkimi ravnmi gonadnega hormona imajo ženske s TS štirikrat večje tveganje za sladkorno bolezen tipa 2 in trikrat večjo splošno smrtnost [65]. Predlagano je bilo, da potencialna vloga zgodnjega fetalnega programiranja prispeva k presnovnim nenormalnostim pri ženskah s TS, kar je skladno z nizko porodno težo in visoko telesno težo v odrasli dobi [66]. Drugi podatki kažejo vlogo števila spolnih kromosomov, kot je opisano spodaj.
Zaradi motečega učinka aberantnih ravni gonadnega hormona pri XO ženskah je težko sklepati o vplivu komplementa spolnega kromosoma na presnovno homeostazo pri teh osebah. Z eksperimentalnega vidika bi bilo koristno primerjati učinke enega kromosoma X pri ženskah s TS s posamezniki z dvema kromosomoma X na podlagi podobno nizkih gonadnih hormonov. Slednje stanje je približno pri XX ženskah s primarno ovarijsko insuficienco (POI) in ustrezno nizko ravnjo gonadnega hormona. Primerjava lipidnih profilov pri ženskah s TS in POI (ujemanje glede na starost in telesno maso) dva tedna po prekinitvi nadomestnega zdravljenja z estrogenom je pokazala, da imajo ženske s TS bolj aterogen profil lipidov [67]. Ker sta imeli tako ženske s TS kot POI zmanjšane prispevke gonadnega hormona v primerjavi z normalnimi ženskami in sta bili usklajeni glede na način življenja in sestavo telesa, so raziskovalci domnevali, da je mogoče nekatere presnovne učinke pri ženskah s TS pripisati spremenjenemu odmerku kromosoma X [57,67]. Vendar je pomembno priznati, da primerjave med ženskami s TS in ženskami s POI ostajajo zmedene zaradi dejstva, da imajo posamezniki s TS nenormalen razvoj in oslabljeno izločanje jajčnikovega hormona skozi vse življenje, medtem ko so ženske s POI med razvojem normalne in so prizadete šele pozneje v življenju. .
Dodatne anomalije spolnih kromosomov, ki se pojavljajo pri ljudeh, vključujejo Swyerjev sindrom in trojni X sindrom. Swyerjev sindrom, znan tudi kot XY gonadna disgeneza, je redka motnja spolnega razvoja, pri kateri ima 46 XY posameznikov okvarjen razvoj gonadnega tkiva [68]. Ti posamezniki so zunaj videti kot ženske, vendar ne razvijejo funkcionalnih jajčnikov in ne pridejo v puberteto, razen če se zdravijo s hormonsko terapijo. Ta pogoj je lahko posledica genskih mutacij SRY (naj bi bile vzrok za 10-20 odstotkov primerov) ali mutacij v drugih genih [68]. Za sindrom trojnega X (47, XXX) je značilna spremenljiva predstavitev fenotipov, kot so visoka postava, kognitivne in vedenjske motnje ter težave z zobmi [69]. Trenutno niso poročali o nobeni študiji z ustrezno velikostjo vzorcev Swyerjevega ali XXX sindroma za analizo učinkov teh stanj na debelost ali s tem povezane presnovne lastnosti. Opozoriti je treba, da v celicah XO, XX in XXX inaktivacija kromosoma X utiša večino genov na vseh kromosomih X razen na enem. Pojav nenormalnosti pri Turnerjevem (XO) in XXX sindromu torej podpira stališče, da je odmerek kromosoma X pomemben, kljub procesu inaktivacije vseh razen enega X. Možni razlogi za pomembnost imeti točno dva kromosoma X je obravnavano v razdelkih 5 in 8.
koristi izvlečka cistanche tubolosa: zdravljenje bolezni ledvic
5. VLOGA ODMERKA NA KROMOSOMU XX PRI SPOLNIH RAZLIKAH PRI ADIPOZNOSTI
Dokončne študije presnovnih sprememb pri moških XXY in ženskah XO so bile ovirane zaradi pomanjkanja ustreznih kontrolnih skupin s podobnimi ravnmi gonadnega hormona, zaradi omejene statistične moči zaradi majhnih kohort in zaradi heterogenosti med posamezniki glede genetskih in okoljskih dejavnikov, ki vplivajo na debelost. . Uporaba mišjih modelov omogoča premagovanje nekaterih teh omejitev in ovrednotenje relativnih prispevkovsekskromosomov in spolnih hormonov na spolne razlike.
Tradicionalni pristop, ki se uporablja v mišjih modelih za ugotavljanje vzrokaseksrazlike je oceniti delovanje gonadnih hormonov po puberteti [70]. Odrasle samice in samce miši se gonadektomizira in oceni, da se ugotovi, ali je prvotna razlika v spolu odpravljena. Če je tako, se izvede zamenjava hormonov z vsajeno črpalko ali dnevnim injiciranjem in miši se opazujejo, da se ugotovi, ali je prvotna spolna razlika ponovno vzpostavljena. Nadaljnje študije lahko vključujejo identifikacijo hormonskega receptorja, ki posreduje učinek, kar se lahko izvede s kemično ali genetsko inhibicijo delovanja hormonskega receptorja. Pri spolnih razlikah, ki se pojavijo pred puberteto ali ki niso spremenjene z gonadektomijo, je mogoče preučiti vlogo skokov v testosteronu, ki se pojavijo pred ali po porodu. Za smiselno izvedbo in interpretacijo študij, ki manipulirajo s gonadnimi hormoni, je treba upoštevati številne dejavnike, ki so pregledani drugje [70]. Če razlike v spolnih hormonih ne morejo v celoti razložiti razlike med spoloma, je treba upoštevati potencialni učinek komplementa spolnih kromosomov.
Mišji model, ki je bil posebej zasnovan za razčlenjevanje učinkov spolnih hormonov, kot tudisekskromosomov, je miš s štirimi jedrnimi genotipi (FCG). Model vključuje premestitev gena Sry, ki spodbuja razvoj testisov, iz kromosoma Y v avtosom, tako da se spolni spol lahko loči neodvisno od komplementa spolnega kromosoma [70,71]. Položaj gena Sry na avtosomu ne spremeni ravni androgenov pred rojstvom ali odraslih [72]. Študije, izvedene z mišmi FGC, vključujejo primerjavo štirih genotipov, ki premešajo kromosomske in gonadne komponente spola, da ustvarijo miši XX z jajčniki ali testisi in miši XY z jajčniki ali testisi (ki se nanašajo na XX F, XX M, XY F in XY M). Primerjava teh štirih genotipov dva proti dva omogoča identifikacijo učinkov, ki jih narekuje tip gonade oz.seksvrsto kromosoma (slika 1). Da bi odpravili prispevek krožečih gonadnih hormonov, se miši FCG pogosto preučujejo po gonadektomiji kot odrasli.
Z uporabo modela FCG, učinkiseksIdentificirali so kromosomski komplement na več presnovnih lastnostih, vključno z debelostjo, lipidnim profilom v plazmi, vnosom hrane in hipertenzijo [73e77]. Pri miših C57BL/6 FCG, ki so bile gonadektomizirane kot odrasle, da bi odstranili akutne učinke gonadnih hormonov, so miši s kromosomi XX v primerjavi s XY (ne glede na prvotno prisotne spolne žleze samca ali samice) hitreje pridobile na teži z hrano ali dieto z veliko maščobami in pridobile večjo telesno maso maščobe, zlasti v dimeljskem podkožnem maščobnem depoju (slika 2) [73]. Povečano povečanje telesne mase pri miših XX v primerjavi z mišmi XY je vsaj delno spodbudil povečan vnos hrane pri miših XX, zlasti med svetlo fazo cirkadianega cikla [74]. Miši kot nočne živali zaužijejo približno 70 odstotkov svojih kalorij v temni fazi, v svetli fazi pa počivajo in malicajo (30 odstotkov vseh kalorij). Povečan vnos hrane s strani XX miši v svetli fazi je bil posledica predvidenega prehranjevanja, ki se je začelo približno 1,5 ure pred njihovimi XY primerki [74]. Poleg povečanega kopičenja maščobnega tkiva so se pri miših XX, ki so jih 16 tednov hranili z visoko vsebnostjo maščob, razvila stanja, povezana z debelostjo, kot so zamaščenost jeter, povišane ravni skupnega holesterola v krvi in povišane ravni inzulina [73]. Verjetno so te presnovne motnje sekundarne zaradi povečanega kopičenja maščobe pri XX miših, hranjenih z dieto z visoko vsebnostjo maščob, saj jih pri XX miših, hranjenih s hrano, niso opazili.
Podatki iz miši FCG so jasno pokazali učinek XX v primerjavi s kromosomi XY na debelost in obolevnosti, povezane z debelostjo. Toda same te študije niso razlikovale med učinkom odmerka kromosoma X (dva proti enemu X) ali učinkom prisotnosti ali odsotnosti kromosoma Y. Analiza mišjih modelov z dodatnimi genotipi spolnih kromosomov je omogočila identifikacijo ustreznega učinka na spolne kromosome. Z uporabo nenavadnega kromosoma Y s podvajanjem zaporedja v psevdoavtosomalni regiji (znanem kot model XY*, [71]) so miši s kromosomi XX, XY, XO in XXY ocenili telesno težo in debelost. Rezultati so pokazali, da je prisotnost dveh kromosomov X (miši XX in XXY) povzročila večjo telesno težo/maščobo kot en kromosom X (XY in XO); prisotnost kromosoma Y ni imela vpliva (slika 2) [73].
steblo cistanche
6. VPLIVI SPOLNIH KROMOSOMOV NA RAVNI LIPIDOV
Poleg debelosti,sekskromosomski komplement pri miših in ljudeh vpliva na ravni lipidov v plazmi. Povišane ravni celokupnega plazemskega holesterola in specifičnih podrazredov lipoproteinov so dobro znane epidemiološke povezave s srčno-žilnimi boleznimi. Na splošni ravni so zvišanja lipoproteinov nizke gostote (LDL) in znižanja ravni lipoproteinov visoke gostote (HDL) povezana s povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni [78]. Trenutni rezultati kažejo, da na specifične komponente lipidnega profila neodvisno vplivajo odmerek kromosoma X, prisotnost kromosoma Y in gonadni hormoni; opažene spolne razlike so verjetno sestavljene iz vseh teh prispevkov. Na primer, zdi se, da spolni hormoni uravnavajo metabolizem lipoproteinov, saj imajo ženske pred menopavzo običajno višje ravni HDL in nižje ravni LDL kot moški, po menopavzi pa postanejo lipoproteinski profili bolj podobni moškim (pregledano v Ref. [18]). . Dokazi za učinke kromosoma Y izhajajo iz dokazov, da so genetske variacije v kromosomu Y povezane s profili lipoproteinov pri moških [79,80] in miših [81]. Poleg tega so študije z mišjim modelom FCG razkrile učinke odmerjanja kromosoma X na ravni HDL holesterola, medtem ko so spolni hormoni vplivali na ravni trigliceridov in maščobnih kislin [18,77].
7. SPOLNE RAZLIKE V VNETJU IN IMUNOMETABOLIZMU
Debelost je vnetna bolezen in pri miših je bilo dokazano, da se samci in samice razlikujejo glede vnetnega odziva, ki se pojavi pri debelosti, povzročeni s prehrano [82]. Spolne razlike v vnetnem odzivu, ki ga izzove prehrana z visoko vsebnostjo maščob pri miših, vključujejo povečano infiltracijo maščobnega tkiva z makrofagi M1 (CD11cþ) pri samcih, vendar makrofagi M2 (CD11ce) pri samicah in povečano raven vnetnih citokinov pri samcih v primerjavi s samicami [ 83]. Študije presaditve kostnega mozga so pokazale, da je vnetni odziv, odvisen od spola, povezan s celično intrinzičnim spolnim dimorfizmom v sestavi ali aktivaciji populacij hematopoetskih matičnih celic [83].
Avtoimunske bolezni so med najmočnejšimiseks- pristranski za vse bolezni in 80 odstotkov avtoimunskih bolnikov je žensk [84]. Debelost je dejavnik tveganja za avtoinflamatorne in avtoimunske bolezni, vključno s sistemskim eritematoznim lupusom, sladkorno boleznijo tipa 1, revmatoidnim artritisom in psoriazo [85]. Verjetne mehanične povezave med debelostjo in avtoimunsko disfunkcijo vključujejo od spola odvisne spremembe ravni adipokinov, ki jih proizvajajo adipociti (npr. leptin, rezistin, adiponektin, visfatin), in proizvodnjo vnetnih citokinov (npr. faktor tumorske nekroze-a, interlevkin{{ 7}}). Tako spolni hormoni kot odmerki kromosoma X so bili vpleteni v pristranskost žensk pri avtoimunskih boleznih [86]. V skladu z učinki gonadnih hormonov je spolna pristranskost pri avtoimunskih boleznih bolj očitna po puberteti. Estrogeni in androgeni imajo različne vplive na proizvodnjo citokinov in diferenciacijo celic T. Testosteron zavira tako adaptivni kot prirojeni imunski odziv, medtem ko lahko estrogen spodbuja vnetne odzive [87, 88]. Pri sladkorni bolezni tipa 1 pri miših s sladkorno boleznijo, ki niso debeli, so ugotovili interakcijo med mikrobno sestavo črevesja v zgodnjem življenju in ravnmi spolnih hormonov [89]. V tem modelu so komenzalne bakterije v črevesju zvišale serumske ravni testosterona pri moških, kar je ščitilo pred sladkorno boleznijo tipa 1. Prenos črevesnih mikrobnih populacij z odraslih samcev na nezrele samice je povzročil povišane ravni testosterona, zmanjšano vnetje otočkov trebušne slinavke in zaščito pred sladkorno boleznijo tipa 1. Ti učinki so bili odvisni od aktivnosti androgenih receptorjev.
Poleg učinkov gonadnih hormonov na avtoimunost,sekskromosomski komplement verjetno igra vlogo. Z uporabo mišjega modela FCG za preučevanje eksperimentalnega avtoimunskega encefalomielitisa (pomembnega za multiplo sklerozo) in spontanega lupusa je bila bolezen hujša pri miših XX v primerjavi z mišmi XY s spolnimi žlezami samic [90e92]. Študije metilacije DNK so pokazale, da bi materinski vtis v primerjavi z očetovim vtiskom genov kromosoma X lahko prispeval kseksrazlike pri eksperimentalnem imunskem encefalitisu [93]. Odmerjanje gena kromosoma Y je prav tako vpleteno v avtoimunske bolezni. Na primer, naravne genetske variacije v številu kopij genov z več kopijami na kromosomu Y so povezane z dovzetnostjo za eksperimentalni alergijski encefalomielitis in eksperimentalni miokarditis pri miših [94]. Preučevanje konzomskih sevov miši s kromosomom Y (ki imajo kromosom Y iz enega samooplodnega seva miši na ozadju drugega samooplodnega seva) je razkrilo povezavo med številom kopij dveh specifičnih genov za kromosom Y in izražanjem genov v imunskih celicah [94]. Vloga kromosomskih zaporedij Y kot transaktivnega regulatorja izražanja genov lahko prispeva k spolnemu dimorfizmu pri avtoimunskih boleznih. Vendar pa je razlaga takih ugotovitev zapletena. Po eni strani bi lahko nakazovali, da je lahko kromosom Y delno odgovoren za prenos opazovanih spolnih razlik v dovzetnosti za avtoimunske bolezni. Po drugi strani pa je bilo predlagano, da izražanje genov iz kromosoma Y deluje kot "uravnoteževalec" učinkov kromosoma X. V tem pogledu izražanje genov iz kromosoma Y naredi moške bolj podobne ženskam, tako da lahko spremenjeni odmerek gena za kromosom Y prevrne ravnovesje in vpliva na razlike med spoloma pri avtoimunskih boleznih in drugih lastnostih [95].
8. MOŽNI MEHANIZMI ZA VPLIVE SPOLNIH KROMOSOMOV NA METABOLIZEM
Obstaja več mehanizmov, ki so lahko osnova za učinkesekskromosomskega komplementa na debelost, metabolizem lipidov, avtoimunost in druge lastnosti. Prisotnost kromosomov XX ali XY močno vpliva na razvojno pot in vzpostavlja vseživljenjsko razliko med spoloma v ravni spolnih hormonov. Tako spolni hormoni kot spolni kromosomi vplivajo na izražanje genov, kar je verjetno podlaga za fenotipske razlike med moškimi in ženskami. Zgodnje študije izražanja genov pri mišjih samcih in samicah iz genetskega križanja dveh samooplodnih sevov so razkrile razlike med moškimi in samicami v izražanju genov v maščobnem tkivu, jetrih in skeletnih mišicah (na tisoče genov) ter možganih (na stotine genov) [96]. Ta študija je zagotovila tudi dokaze za globalno regulacijo podskupin genov, ki so bili različno izraženi medspolov. Kasnejša študija na isti mišji populaciji med križanji je pokazala korelacije med telesnimi maščobami in ravnmi lipidov ter spolno specifičnimi moduli izražanja genov v maščobnem tkivu in jetrih; veliko modulov je bilo dokazano reguliranih s gonadnimi hormoni [97]. Dodatne študije so razkrile vpliv gonadnega hormona na transkripcijske profile depojev podkožnega in visceralnega maščobnega tkiva [31,36].
Mišji modeli so razkrili tudi učinke spolnih kromosomov na izražanje genov. Omeniti velja, da spolni kromosomi vplivajo na izražanje na stotine avtosomnih genov in nekateri od teh učinkov so modulirani s prisotnostjo gena, ki določa testise, Sry [98e100]. Na mikroRNA (miRNA), ki modulirajo ravni izražanja genov z interakcijo s specifičnimi vrstami mRNA, da povečajo njihovo razgradnjo ali motijo prevajanje, vpliva tudi spol. Z uporabo mišjega modela FCG za razčlenitev učinkov gonadnega in kromosomskega spola je celoten profil ekspresije miRNA pokazal pristranskost proti večji ekspresiji pri moškem gonadalnem maščobnem tkivu v primerjavi z ženskim [101]. Ta pristranskost se je normalizirala po gonadektomiji, kar kaže na vlogo krožečih gonadnih hormonov pri moduliranju ravni miRNA. Pri miših, hranjenih z visoko vsebnostjo maščob, so bile ravni miRNA višje pri miših s kromosomskim komplementom XX v primerjavi s XY. Tako obstaja sestavljen učinek gonadnih hormonov in spolnih kromosomov na ekspresijo miRNA in verjetno na mRNA, ki jih regulirajo te miRNA.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 tkiv več sto moških in žensk [103]. Večina genov, za katere je bilo ugotovljeno, da imajo spolne razlike v stopnjah izražanja, je pokazala te razlike v enem ali nekaj tkivih [102]. Nasprotno pa je imelo 16 genov X-kromosoma spolne razlike v vsaj šestih tkivih, kar kaže na razširjene učinke. Od tkiv, ki jih najdemo pri moških in ženskah, se je najbolj spolno diferencirana genska ekspresija pojavila v tkivu dojk, kar je skladno s spolno dimorfno fiziologijo in strukturo tkiva dojk [102].
Preprosto si je predstavljati, kako bi lahko gonadni hormoni vplivali na izražanje genov v genomu, vendar je manj intuitivno razumeti, kako bi lahko razlike v komplementu spolnih kromosomov spremenile izražanje genov na avtosomih. Prisotnost dveh kromosomov X v celici daje edinstvene lastnosti, ki niso prisotne v celici XY. V celicah XX je en kromosom X transkripcijsko utišan v celicah zunaj zarodne linije, da se zmanjša izražanje večine genov kromosoma X, tako da so ravni med celicami XX in XY primerljive. Nekateri geni kromosoma X pa "uidejo" inaktivaciji in ostanejo transkripcijsko aktivni na obeh kromosomih X v celicah XX. Pomembno je, da so geni, ki se izognejo inaktivaciji X, v veliki meri ohranjeni med ljudmi in mišmi [104e108].
Geni escapee inaktivacije X kažejo povečano izražanje v tkivih žensk v primerjavi z moškimi, vključno s presnovnimi tkivi, kot sta maščobno tkivo in jetra. Profil ekspresije pri moških in ženskah za reprezentativni gen za pobeglega kromosoma X (KDM6A) je prikazan na sliki 3. Ustrezen mišji gen (Kdm6a) kaže povečano raven ekspresije pri miših XX v primerjavi z mišmi XY FGC, kar kaže, da je ta učinek odvisen od spola. kromosomskega komplementa namesto gonadnih hormonov (slika 3). Ocenjuje se, da se 3-6 odstotkov mišjih genov kromosoma X izogne inaktivaciji, ti isti geni in drugi (približno 15 odstotkov genov kromosoma X) pa se izognejo inaktivaciji pri ljudeh [104e108]. Nekateri X escapee geni imajo partnerske gene, ki so bili zadržani na kromosomu Y, in pobeg pred inaktivacijo lahko pomaga normalizirati izražanje teh genov med celicami XX in XY. Vendar pa veliko več genov kromosoma X uide inaktivaciji, kot jih ima partnerjev na kromosomu Y [107]. Geni X escapee kodirajo proteine, ki lahko na splošno vplivajo na izražanje genov, vključno z encimi, ki spreminjajo histon, proteini iniciacije translacije in helikazami RNA, če naštejemo le nekatere. Razlike obstajajo tudi med celicami XX in XY zaradi odtisa matičnega izvora. Genomski vtis je dedna metilacija DNK ali histona na specifičnih regijah kromosomov, ki vodi do utišanja transkripcije. Odtisi so vzpostavljeni v zarodni liniji matere ali očeta in preneseni na potomce, tako da bo alel samo enega starša izražen v potomcih. Celice XX prejmejo kromosom X od očeta in matere, medtem ko celica XY prejme X izključno od matere. Tako so samo celice XX podvržene očetovskemu vtisu kromosoma X, kar lahko vodi do razlik v izražanju genov v celicah XX v primerjavi s celicami XY. Za obsežnejšo razpravo o teh mehanizmih je bralec napoten na odlične nedavne ocene [47,71].
9. OBITI ZA PRIHODNOST
Predlagamo, da ne bomo popolnoma razumeli številnih vidikov metabolizma, dokler ne bomo razumeli razlik med spoloma v metabolizmu. To vključuje razlike med ženskami in moškimi v tveganju in razvoju debelosti ter v manifestaciji s tem povezanih obolenj. Identifikacija teh razlik lahko razkrije, kako je en spol zaščiten pred specifičnimi izidi bolezni v primerjavi z drugim, in predlaga nove možnosti preprečevanja in zdravljenja za oba spola. Raziskovalni pristopi, ki upoštevajo komponente učinkov vplivanja na spol, vključno z razlikami, ki jih narekuje tip gonad in komplement spolnih kromosomov, bodo zagotovili najbolj popolno razumevanje. Študija mišjih modelov z edinstvenimi kombinacijami spolnih kromosomov in ljudi z naravno prisotnimi variacijami spolnih kromosomov je že začela namigovati na pomembne učinke spolnih kromosomov na debelost, metabolizem lipidov in vnetje. Nadaljnje razumevanje bo zahtevalo popolnejšo razjasnitev molekularnih razlik, ki jih daje prisotnost kromosomskih komplementov XX ali XY. Sedanje priznavanje spola kot pomembne biološke spremenljivke, ki jo je treba upoštevati v raziskavah [109e111], bo verjetno zagotovilo novo (in dobrodošlo) motivacijo za napredek na tem področju.
REFERENCE
[1] Voskuhl, R., 2011. Spolne razlike pri avtoimunskih boleznih. Biologija spolnih razlik 2(1):1.
[2] Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Spolne razlike v imunskih odzivih. Nature Reviews Imunology 16 (10): 626e638.
[3] Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Spolni dimorfizem pri prirojeni imunosti. Klinični pregledi v alergiji in imunologiji.
[4] Aswat, KA, 2017. Razlike med spoloma pri osteoporozi. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.
[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Spolne razlike pri Alzheimerjevi bolezni. Trenutno mnenje v psihiatriji 31(2):133e139.
[6] Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Dešifriranje spolnih razlik v imunskem sistemu in depresiji. Meje v nevroendokrinologiji.
[7] Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Spolne razlike pri motnjah avtističnega spektra. Trenutno mnenje v nevrologiji 26(2):146e153.
[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García-Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Spolne razlike pri Parkinsonovi bolezni: značilnosti kliničnih simptomov, zdravljenje izid, spolni hormoni in genetika. Meje v nevroendokrinologiji.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Zakaj razlike med spoloma pri shizofreniji? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.
[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Spolne in spolne razlike v zdravju. Poročila EMBO 13(7):596e603.
[11]Dobyns, W., 2006. Vzorec dedovanja X-vezanih lastnosti ni dominanten ali recesiven, samo X-vezan. Acta Paediatrica 95(0):11e15.
[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. Mutacije MeCP2: napredek pri razumevanju in zdravljenju Rettovega sindroma. Genomska medicina 9(1):17.
[13] Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Vloga estrogenov pri nadzoru energetskega ravnovesja in homeostaze glukoze. Endokrini pregledi 34 (3): 309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Spolne razlike v človeških maščobnih tkivih in biologija oblike hruške. Biologija spolnih razlik 3(1):13.
[15] Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Povezava biologije maščobnega tkiva zgornjega in spodnjega dela telesa s fenotipi celotnega telesa. Nature Reviews Endocrinology 11 (2): 90e100.
[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Celični mehanizmi, ki poganjajo spolne razlike v biologiji maščobnega tkiva in obliki telesa pri ljudeh in mišjih modelih. Napredek v eksperimentalni medicini in biologiji 1043:29e51.
[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Učinki povečane razpoložljivosti prostih maščobnih kislin na shranjevanje maščobnih kislin v maščobnem tkivu pri moških. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.
[18] Link, JC, Reue, K., 2017. Genetska osnova za spolne razlike pri debelosti in presnovi lipidov. Letni pregled prehrane 37(1):225e245.
[19] Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Spolni dimorfizmi v genetskih lokusih, povezani s porazdelitvijo telesne maščobe. Bioscience Reports 37(1).
[20] Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Dedovanje količine in porazdelitve človeške telesne maščobe. International Journal of Obesity 12(3):205e215.
