Klinična slika hemoragične mrzlice z ledvičnim sindromom, ki jo povzroča Puumala Hantavirus, je povezana s koncentracijo glukoze v plazmi
Mar 22, 2022
Povzetek:Puumala hantavirus (PUUV) povzroča hemoragično vročino z aledvičnasindrom, za katerega so značilni trombocitopenija, povečano kapilarno puščanje in akutnipoškodba ledvic(AKI). Ker glukozurija ob sprejemu v bolnišnico napoveduje resnost okužbe s PUUV, smo raziskali, kako je koncentracija glukoze v plazmi povezana z resnostjo bolezni. Vrednosti glukoze v plazmi smo izmerili med bolnišnično oskrbo pri 185 bolnikih s PUUV okužbo. Razdeljeni so bili v dve skupini glede na največjo koncentracijo glukoze v plazmi: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" in="" p-gluc="" večji="" ali="" enak="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" determinante="" resnosti="" bolezni="" so="" analizirali="" po="" skupinah.="" bolniki="" s="" p-gluc="" večjim="" ali="" enakim="" 7,8="" mmol/l="" so="" imeli="" višji="" hematokrit="" (0.46="" v="" primerjavi="" s="" 0.43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" in="" nižjo="" koncentracijo="" albumina="" v="" plazmi="" (24="" proti="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" kot="" pri="" bolnikih="" s="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" predstavili="" so="" večjo="" razširjenost="" pljučnih="" infiltracij="" in="" plevralnega="" izliva="" na="" radiografiji="" prsnega="" koša,="" večjo="" razširjenost="" šoka="" in="" večjo="" spremembo="" teže="" med="" hospitalizacijo.="" za="" bolnike="" s="" p-gluc="" večjim="" ali="" enakim="" 7,8="" mmol/l="" je="" bilo="" značilno="" nižje="" število="" trombocitov="" (50="" v="" primerjavi="" s="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0.001)," hujša="" aki="" (plazemski="" kreatinin="" 272="" v="" primerjavi="" s="" 151="" µmol/l;="" p="0.001)" in="" daljše="" zdravljenje="" v="" bolnišnici="" (8="" v="" primerjavi="" s="" 6="" dnevi;="" p="">< 0,001)="" kot="" bolniki="" s="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" raven="" glukoze="" v="" plazmi="" je="" povezana="" z="" resnostjo="" kapilarnega="" puščanja,="" trombocitopenijo,="" vnetjem="" in="" aki="" pri="" bolnikih="" z="" akutno="" okužbo="" s="">
Ključne besede:puumala hantavirus; hiperglikemija; kapilarno puščanje; trombocitopenija; poškodbe endotelija, ledvice, ledvice
IntroductionHantavirusi povzročajo dve klinični bolezni. Hemoragična vročina sledvičnasindrom (HFRS), ki ga najdemo v Evraziji, povzročajo virusi Hantaan, Puumala in Dobrava. Hantavirusni kardiopulmonalni sindrom (HCPS), ki je prisoten v Ameriki, povzročajo Sin Nombre, Andes in sorodni hantavirusi. Seulski virus, ki povzroča HFRS, najdemo po vsem svetu [1]. Virus Puumala (PUUV) je edini človeški patogeni hantavirus na Finskem. Je član rodu Orthohantavirus v družini Hantaviridae, redu Bunyavirales, prenaša pa ga navadna voluharica (Myodes glareolus). Za HFRS, ki ga povzroča PUUV, so značilni trombocitopenija, povečano kapilarno puščanje in akutnapoškodba ledvic(AKI). Klinična slika okužbe s PUUV se razlikuje od asimptomatske okužbe do hude bolezni, vendar ima večina primerov blag potek. Pri značilnih oblikah okužbe lahko prepoznamo pet različnih faz: febrilno, hipotenzivno, oligurično, poliurično in rekonvalescentno. Bolniki običajno pridejo v bolnišnico v fazi hipotenzije, ko prevladuje kapilarno puščanje. Bolniki imajo lahko pljučno infiltracijo in plevralni izliv, perikardialni izliv in retroperitonealni edem [1]. Med hospitaliziranimi bolniki jih ima cirkulatorni šok manj kot 5 odstotkov. Kot označevalciledvičnaVpletenost ima večina bolnikov prehodno proteinurijo in hematurijo. Hipotenzivni fazi sledita oligurija in AKI. Približno 6 odstotkov potrebuje prehodno dializno zdravljenje. Poliurija, ki je lahko znatna, je znak okrevanja [2]. Krvavitvena diateza je redka in smrtnost primerov je manjša od 0,5 odstotkov [2]. Genetski dejavniki gostitelja vplivajo na klinični potek bolezni [3].
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEVIČNE/LEDVIČNE BOLEZNI
Vpliv hiperglikemije na izid hospitaliziranih bolnikov so proučevali pri različnih boleznih. Trenutno velja, da je hiperglikemija, ne glede na to, ali jo povzroča kritična bolezen ali povezana s sladkorno boleznijo, povezana s slabimi rezultati pri hudo bolnih bolnikih [4, 5]. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo SARS-CoV2 je slabo nadzorovana variabilnost glikemije povezana z večjo umrljivostjo, pa tudi z večjo incidenco AKI, septičnega šoka, sindroma akutne respiratorne stiske (ARDS) in diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) [6,7]. Zanimivo je, da je glukoza v krvi na tešče ob sprejemu pri bolnikih s COVID-19 brez predhodne diagnoze sladkorne bolezni tudi neodvisen napovedovalec 28-dnevne umrljivosti v večcentrični retrospektivni študiji [7]. Vse več je dokazov, ki kažejo, da je akutna hiperglikemija pri bolnikih brez sladkorne bolezni povezana zpoškodba ledvic. Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom je hiperglikemija ob sprejemu povezana z AKI [8]. V eksperimentalnem živalskem modelu je 6-h infuzija glukoze povzročila strukturne in funkcionalne spremembe vledvicaglomerulov in tubularnih epitelijskih celic ter povzročil strukturne spremembe v majhnih žilah [9]. Od teh jeledvičnazdi se, da je tubularna poškodba najbolj izrazita. Poleg tega prehodna hiperglikemija povzroča vnetje, oksidativni stres in apoptozo [9].
Nedavno smo poročali, da ima 12 odstotkov bolnikov z okužbo s PUUV ob sprejemu v bolnišnico blago in prehodno glukozurijo. Glukozurija je povezana s hujšo trombocitopenijo in vnetjem, pa tudi z večjim kapilarnim puščanjem in hujšo AKI [10]. Histološko PUUV povzroča akutni tubulointersticijski nefritis (ATIN), zato smo domnevali, da hujši ATIN oslabi ponovni privzem glukoze v proksimalnem tubululedvicakar povzroči glukozurijo [10]. V tej študiji je bila koncentracija glukoze v krvi nekoliko višja pri bolnikih z glukozuriko, vendar je bila pri večini bolnikov podledvicamejna raven glukoze [10]. Ta ugotovitev nas je vodila k raziskovanju povezave ravni glukoze v krvi z resnostjo okužbe s PUUV. Analizirali smo izid bolnikov, razvrščenih glede na največjo koncentracijo glukoze v plazmi obeh<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Materiali in metode
2.1. Predmeti
Študijska kohorta je vključevala 185 odraslih bolnikov, zdravljenih v Univerzitetni bolnišnici Tampere na Finskem zaradi serološko potrjene akutne okužbe s PUUV v letih 1986–2017. Podatki o ravni glukoze v plazmi med bolnišnično oskrbo so bili zbrani za nazaj. Analize plazemskih koncentracij glukoze med bolnišničnim zdravljenjem so temeljile na klinični pomembnosti. Ena vrednost glukoze je bila ugotovljena pri 127 bolnikih, dve pri 39 bolnikih in 3–10 vrednosti pri 19 bolnikih. Pridobljena je bila podrobna anamneza bolnikov in vsi bolniki so bili natančno klinično pregledani. Krvni tlak, srčni utrip in težo so merili vsaj vsak dan. Med bivanjem v bolnišnici so spremljali dnevno količino urina. Od 185 bolnikov jih je 69 (37 odstotkov) imelo eno ali več predhodnih diagnoz: hipertenzijo (n=19), hiperholesterolemijo (n=8), sladkorno bolezen tipa 2 (n=6), srčna aritmija/prevodna motnja (n=6), koronarna srčna bolezen (n=4), revmatoidni artritis (n=3), celiakija (n=3), operirana malignost (n=3), hiperplazija prostate (n=2), osteoporoza (n=2), psoriaza (n=2) in duševne bolezni (n=2 ). Poleg tega so bile pri vsakem bolniku prisotne naslednje diagnoze: hipertiroidizem, hipotiroidizem, možganski infarkt, juvenilni revmatoidni artritis, Sjögrenov sindrom, spondiloartropatija, Crohnova bolezen, epilepsija, sarkoidoza, idiopatska trombocitopenija, bronhialna astma in sferocitoza. Ena bolnica je bila noseča, ena pa je dojila. Enemu bolniku so med bolnišnično oskrbo odkrili sladkorno bolezen tipa 2. Nobeden od bolnikov ni poznal kroničnegabolezni ledvicpred okužbo s PUUV. Trije bolniki so pred hospitalizacijo uporabljali metformin in dva bolnika sta prejemala insulin med bolnišničnim zdravljenjem. Rentgenski posnetek prsnega koša je bil narejen pri 75/185 (41 odstotkih) bolnikov ob sprejemu v bolnišnico. Rentgenske posnetke je analiziral en radiolog glede prisotnosti ali odsotnosti pljučnih infiltracij ali plevralnega izliva [11]. Rentgenske slike prsnega koša so bile ocenjene kot normalne ali z blagimi, zmernimi ali hudimi spremembami, kot so opisali Paakkala et al. [11]. Šok je bil opredeljen kot sistolični krvni tlak pod 90 mmHg in klinični simptomi šoka, kot so bleda, hladna ali vlažna koža, hitro dihanje in hiter srčni utrip. Vsi bolniki so dali pisno informirano soglasje, študijo z njenimi razširitvami pa je odobril Etični odbor Univerzitetne bolnišnice Tampere (kode študije 97166, 99256, R04180, R15007 in R09206).
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO OKVARJO
2.2. Laboratorijske določitve
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/L pri simptomatskem bolniku je diagnostika za sladkorno bolezen [13]. Ni referenčnih vrednosti, kaj je hiperglikemija med akutno boleznijo. Za namen te študije naključna vrednost glukoze<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Glukozo v krvi so analizirali iz vzorcev polne krvi in poročali kot glukozo v krvi (mmol/L) do avgusta 2003, nato pa kot glukozo v plazmi (mmol/L). Za analize so bile vrednosti glukoze v krvi pretvorjene v vrednosti glukoze v plazmi z množenjem vrednosti glukoze v krvi z 1,11 [14]. Za analizo smo izbrali najvišjo vrednost glukoze v plazmi, izmerjeno med bolnišničnim zdravljenjem, ne glede na to, koliko vzorcev na bolnika je bilo na voljo. Kreatinin v plazmi je do leta 1999 analiziral Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, ZDA), od takrat pa Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Švica). Število krvnih celic je bilo določeno z avtomatskimi hematološkimi števci celic (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, ZDA) in koncentracijami albumina z uporabo rutinskih avtomatskih kemičnih analizatorjev. Vse laboratorijske določitve je izvedel laboratorijski center bolnišničnega okrožja Pirkanmaa (kasneje imenovan Fimlab laboratories), Tampere, Finska. Kreatinin v plazmi, C-reaktivni protein (CRP) in krvna slika, vključno s hematokritom, levkociti in trombociti, so bili izmerjeni pri 96 do 100 odstotkih, albumin v plazmi pa pri 48 odstotkih preiskovancev. Informacije o indeksu telesne mase (ITM) in šoku so bile na voljo pri 70 oziroma 90 odstotkih bolnikov. Najmanjša ali največja vrednost je bila uporabljena v statistični analizi, kot je navedeno v tabelah 1 in 2.
2.3. Statistična analiza
Podatki so predstavljeni kot mediane in razponi za zvezne spremenljivke ter števila in odstotki za kategorične spremenljivke. Skupine so primerjali s testom Kruskal Wallis ali Mann–Whitney U testom, kot je bilo primerno. V posthoc analizah je bil uporabljen Bonferronijev popravek za večkratne primerjave. Za preverjanje razlik v deležih so uporabili hi-kvadrat ali Fisherjev natančen test. Spearmanove korelacije (rS) so bile uporabljene za preučevanje razmerja med zveznimi spremenljivkami. Izvedene so bile multivariatne linearne regresijske analize, pri čemer so spremenljivke, ki odražajo resnost bolezni (največji hematokrit v krvi, levkociti in CRP ter najmanjša raven trombocitov in plazemskega albumina v krvi, kot tudi sprememba teže in trajanja bivanja v bolnišnici) vzete kot odvisne spremenljivke, in največja plazma vrednost glukoze, ITM, starost in spol kot neodvisne spremenljivke. Vse analize so bile izvedene z uporabo IBM SPSS Statistics različice 25 (IBM, Armonk, NY, ZDA).
3. Rezultati
Klinični, laboratorijski in radiološki izvidiOd 185 bolnikov jih je 134 imelo najvišjo raven glukoze v plazmi<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Pri razvrščanju bolnikov v kvartile največje plazemske koncentracije glukoze so opazili očitno odvisnost od odmerka v zvezi z markerji povečanega kapilarnega puščanja, najnižjega števila trombocitov in levkocitoze (slika 1A–E). Vendar pa je bila povezava največje glukoze v plazmi z najvišjim kreatininom v plazmi bolj zapletena: opazna je bila pomembna razlika med drugim in četrtim kvartilom, medtem ko je najnižji največji kvartil glukoze v plazmi predstavljal ustrezne vrednosti kreatinina za najvišji četrti kvartil (slika 1F ).
Slika 1. Največji hematokrit (A), najmanjši albumin v plazmi (g/L) (B), sprememba teže med bolnišnično oskrbo (kg) (C), najmanjše število trombocitov (×109/L) (D), največje število levkocitov v krvi ( ×109/L) (E) in najvišji kreatinin v plazmi (µmol/L) (F), kot je razvrščen glede na kvartile največje koncentracije glukoze v plazmi. Škatla z mediano, interkvartilnim razponom, minimumom in maksimumom znotraj 1,5 interkvartilnega razpona ter izstopajočimi vrednostmi, prikazanimi kot krogi, in skrajnimi vrednostmi kot zvezdicami. V posthoc analizah je bil uporabljen Bonferronijev popravek za večkratne primerjave.
Diskusija V tej študiji smo prvič ugotovili, da je raven glukoze v plazmi povezana z resnostjo bolezni pri bolnikih z akutno okužbo s hantavirusom. Najvišja koncentracija glukoze v plazmi je bila povezana s kliničnimi, laboratorijskimi in radiološkimi označevalci povečanega kapilarnega puščanja ter s trombocitopenijo, številom levkocitov in AKI. Ta študija sledi našemu nedavnemu poročilu, v katerem smo ugotovili, da je glukozurija z merilno palico ob sprejemu v bolnišnico napovedala hud potek okužbe s PUUV [10]. Zanimivo je, da je bila naša ugotovitev o pomenu glukozurije nedavno ponovljena pri bolnikih s COVID 19 [15]. Vsi bolniki v skupini z glukozo v plazmi<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Zanimivo je, da je bilo nedavno na miših dokazano, da virusna okužba z mišjim citomegalovirusom (MCMV), virusom influence A (INFA) in virusom limfocitnega horiomeningitisa (LCMV) inducira proizvodnjo interferona gama (IFN-) s celicami naravnimi ubijalkami (NK), kar zmanjša transkripcijo inzulinskih receptorjev v skeletnih mišicah, kar povzroča odpornost na inzulin brez zvišanja glukoze [18]. Inzulinska rezistenca se kompenzira s povečano proizvodnjo insulina trebušne slinavke, s čimer se ohrani nadzor glikemije. Nastala hiperinzulinemija poveča protivirusni odziv, posredovan s CD8 in T-celicami. Vendar pa so pri debelih miših pred sladkorno boleznijo kompenzacijski mehanizmi preobremenjeni in pride do dolgotrajne izgube nadzora glikemije. Ta mehanizem povezuje imunski in endokrini sistem [18]. Ali opažena hiperglikemija med akutno okužbo s PUUV dejansko odraža obseg hiperinzulinemije, ki bi lahko bila potem vsaj delno odgovorna za dobro dokumentirane odzive celic CD8 in T med akutno okužbo s PUUV [19], je treba še ugotoviti. Znano je, da SARS-CoV-1 inducira hiperglikemijo s povzročanjem disfunkcije v celicah otočkov trebušne slinavke [20]. Koronavirus bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS) je pritrjen na gostiteljske celice prek dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) [21], ki je odgovorna za razgradnjo inkretinov, kot je glukagonu podoben peptid 1 (GLP{{19). }}). Pri okužbi z gripo A so povišane ravni izražanja vnetnih citokinov tesno povezane z visokimi ravnmi glukoze v krvi [22]. Pri bolnikih, okuženih s SARS-CoV-2, so odkrili povečanje trebušne slinavke, ki lahko vpliva na proizvodnjo insulina in povzroča hiperglikemijo pri bolnikih brez sladkorne bolezni [23]. Tako obstaja več mehanizmov virusno povzročene hiperglikemije.
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL OKUŽBO LEDVIC/LEDVIC
Trenutno ni znano, kaj povzroča zvišanje glukoze pri okužbi s PUUV. Podobno kot pri okužbah z MCMV, INFA in LCMV [18, 22] so možne s citokini povzročena insulinska rezistenca in hormonske spremembe [16]. PUUV okuži tkiva po vsem telesu. Čeprav z okužbo povzročenega pankreatitisa običajno ne odkrijemo [24], ni mogoče izključiti možnosti sprememb v proizvodnji insulina zaradi okužbe. Tako kot PUUV tudi LCMV in Ljunganvirus (imenovan tudi parehovirus B) uporabljata nabrežnega voluharja kot rezervoar, virus Ljungan pa povzroči proizvodnjo avtoprotiteles na otočkih trebušne slinavke [25, 26]. Zaporedna ali sočasna okužba s PUUV z enim od obeh virusov lahko torej povzroči spremembe v presnovi glukoze [26]. Neposredni molekularni mehanizmi, tako kot pri okužbah s koronavirusom, trenutno niso znani. V naši študiji je koncentracija glukoze v plazmi povezana z resnostjo kapilarnega puščanja in trombocitopenije. Možno je, da je višja koncentracija glukoze v plazmi le znak hujše bolezni med okužbo s PUUV. Vendar pa lahko glukoza v plazmi vpliva tudi na patofiziološki proces okužbe s PUUV s poškodbo vaskularnega endotelija. Znano je, da sta septična bakterijska okužba in hiperglikemija povezani z izgubo endotelijskega glikokaliksa, katerega mehanizem prispeva k vaskularni disfunkciji in aktivaciji koagulacije [27–29]. Sepsa povzroči vseprisotno razgradnjo glikokaliksa, spremenjeno prepustnost endotelija s hipovolemijo, hipoalbuminemijo in edemom. V patofiziologijo je vpletenih več vnetnih mediatorjev, hiperglikemija pa poslabša izločanje glikokaliksa [29]. Pri miših kratkotrajna hiperglikemija poveča prepustnost endotelijskega glikokaliksa, učinek, ki je očiten že 60 minut po začetku hiperglikemije [28]. Dejansko je bilo dokazano, da se med okužbo s PUUV odkrijejo fragmenti razgradnje endotelijskega glikokaliksa [30], kot tudi veliko število drugih markerjev endotelijske poškodbe, vključno s fibrinogenom, von Willebrandovim faktorjem (vWF), dimerjem D, fragmenti protrombina v plazmi ( F1 plus 2), tkivni aktivator plazminogena (tPA) in IL-6 [31–34]. Povečana poraba trombocitov na endoteliju velja za mehanizem trombocitopenije pri okužbah s hantavirusi [1,35]. Tako bi vsaka nadaljnja poškodba endotelija poslabšala trombocitopenijo.
Poleg tega, da služi kot povezava med kapilarnim puščanjem in koagulacijo, lahko poškodba glikokaliksa moti njegovo vlogo regulatorja vnetja prek zajemanja citokinov. Citokinska nevihta je dobro znana ugotovitev pri okužbah s hantavirusi. Plazemske ravni IL-1, IL-6, IL-1Ra in TNF- so jasno povišane pri akutni okužbi s PUUV, izločanje IL-6 z urinom pa je povezano s količino proteinurija bolezni [34,36]. Verjetna razlaga je, da hiperglikemija prispeva k poškodbi endotelija, ki jo povzroči virusna okužba, kar povzroči hujšo trombocitopenijo, vnetje in kapilarno puščanje. Sladkorna bolezen povzroča AKI. Zanimivo je, da je celo prehodna hiperglikemija povezana z AKI v kliničnih in eksperimentalnih okoljih, pri čemer se najvidnejša škoda pojavi vledvičnatubulih [8,9,37]. PUUV okužiledvičnatubularne celice in histološko ugotovimo akutni tubulointersticijski nefritis. Ugibamo lahko, da lahko spremembe v koncentraciji glukoze dodatno poslabšajo tubulointersticijsko poškodbo pri okužbi s PUUV [2]. Očitno odvisnost od odmerka so opazili, ko so bili markerji kapilarnega uhajanja, število trombocitov in število levkocitov v krvi razvrščeni glede na kvartile največje koncentracije glukoze v plazmi (slika 1A–E). Vendar pa so največje koncentracije kreatinina v plazmi ustrezale najnižjemu in najvišjemu kvartilu največje koncentracije glukoze v plazmi (slika 1F). To neskladje je lahko povezano z oslabljeno glukoneogenezo v poškodovanih proksimalnih tubularnih celicah ledvic. Med stanjem na tešče in celo v stresnih situacijah glukoneogeneza v ledvicah proizvede do 40 odstotkov sistemsko razpoložljive glukoze [38]. Ugotovljeno je bilo, da ishemično-reperfuzijska poškodba poslabša glukoneogenezo v ledvicah, mehanizem, ki ga jetra niso v celoti kompenzirala [38]. Druga možna razlaga je, da so lahko med AKI anoreksija, slabost in bruhanje vplivali na ravni glukoze. Na splošno je razmerje med koncentracijo glukoze v plazmi in AKI kompleksno.
Ta študija je opazovalna. Meritve koncentracij glukoze v plazmi so temeljile na klinični pomembnosti namesto na sistematičnem vzorčenju. Za potrditev sedanjih rezultatov je potrebna prospektivna študija. Vendar so naši rezultati podprti s prejšnjimi ugotovitvami, ki dokazujejo, da lahko virusne okužbe vplivajo na presnovo glukoze [18, 20–22] in da tako okužba kot koncentracija glukoze v plazmi lahko prispevata k patogenezi kapilarnega puščanja, trombocitopenije in AKI [8, 9]. ,27,28]. Zato subtilne spremembe ravni glukoze v plazmi pri akutno bolnih bolnikih služijo kot biomarkerji resnosti bolezni pri okužbi s PUUV. Ta študija je vključevala samo bolnišnične bolnike. Ni bilo mogoče ugotoviti, ali so rezultati uporabni za tiste z blago boleznijo.
SklepiTukaj smo opisali novo ugotovitev, da so ravni glukoze v plazmi povezane s kliničnimi, laboratorijskimi in radiološkimi označevalci povečanega kapilarnega puščanja, trombocitopenije, vnetja in AKI pri okužbi s PUUV. Potrebne so nadaljnje študije za raziskovanje mehanizma hiperglikemije in možne patofiziološke vloge glukoze v plazmi za temi ugotovitvami.