Spor med COVID-ledvicami: Ali lahko SARS-CoV-2 povzroči neposredno okužbo ledvic?
Mar 22, 2022
Wei Ling LauaJonathan E. ZuckermanbAjay GuptaaKamyar Kalantar-Zadeha
Povzetek
Kontekst:Ugotavljanje, ali SARS-CoV-2 povzroča neposredno okužboledviceje izziv zaradi omejitev pri slikanju in molekularnih orodjih.
Predmet pregleda:Vse več konfliktovledvicaporočila o biopsiji in obdukciji poudarjajo to kontroverzno vprašanje.
Drugo mnenje:Na podlagi skupnih dokazov je verjetno, da bodo terapije, ki izboljšajo hemodinamsko stabilnost in oksigenacijo ali dušijo aktivacijo komplementa, izboljšale akutnoledvica poškodbav COVID-19. V tem času, ali zaviranje virusne okužbe in replikacije neposredno moduliraledvicaškoda ni dokončna.
Ključne besede:COVID-19 · SARS-CoV-2 ·Ledvicapatologija · Imunohistokemija · Ribonukleinska kislina
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com
Cistanchedeserticolapreprečujeledvicabolezen, kliknite tukaj za vzorec
Uvod
Izbruh virusa hudega akutnega respiratornega sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV-2) na Kitajskem konec leta 2019 je povzročil pandemijo COVID-19, ki je od 1. oktobra 2020 zahtevala več kot 1 milijon življenj. SARS-CoV-2 kaže širok organotropizem, kar pomeni, da so celice v številnih organskih sistemih lahko neposredno okužene in lahko delujejo kot rezervoar za virus. Angiotenzinska konvertaza 2 (ACE2) je funkcionalni receptor SARS-CoV-2 in se izraža v večini organov, z največjo izraženostjo vledvice(proksimalne tubularne celice in podociti) in ileum [1]. Glede na to, kar je znano o porazdelitvi ACE2 v tkivih, je povezava med akutnoledvicapoškodb in povečanega tveganja umrljivosti pri COVID-19 ter nujne potrebe po določitvi terapevtskih ciljev, ni presenetljivo, da je SARS-CoV- 2-povezanledvicapoškodba je področje aktivnih raziskav.
Več posrednih poti SARS-CoV-2 akutnoledvicapoškodbaso bili pojasnjeni.Ledvicapatologija kaže različno stopnjo akutne tubularne poškodbe, ki vključuje nekrozo, kadar je huda, zaradi kombinacije z virusom povzročene citokinske nevihte, hipoksemije in polifarmacije. Sprožijo se kaskade komplementa in koagulacije in se lahko medsebojno aktivirajo [2]; vendar je trombotična mikroangiopatija ledvic prisotna le v podskupini primerov [3–6]. Poročali so o nekaj primerih glomerulne bolezni, najpogostejša pa je kolapsna glomerulopatija [6–10], ki jo je mogoče povezati z visokorizičnimi različicami gena APOL1 [7–9]. Sočasno z okužbo s SARS-CoV-2 so poročali tudi o bolezni minimalnih sprememb, membranski glomerulopatiji, bolezni proti GBM, glomerulonefritisu, povezanem z okužbo, in vaskulitisu, povezanem z ANCA [3, 6, 7, 11–13].
Neposredno virusnoledvicaokužba s SARS-CoV-2 je kontroverzna tema. Metode odkrivanja vključujejo histologijo, tj. (RT-PCR). Te metode imajo prirojene omejitve.
IHC je veljaven le, če je protitelesna sonda specifična; na žalost komercialno dostopna protitelesa, ki ciljajo na SARS-CoV-2 nukleokapsidni protein (NP) in antigene konice (S), niso bila dobro potrjena. Zlasti obstajajo pomisleki glede protitelesa proti SARS-NP iz klona ID: 019 (Sino Biological, Peking, Kitajska), ki je bilo testirano pod številnimi pogoji in je pokazalo nespecifično pozitivno obarvanje vledvicaparenhima [8]. Poleg tega so proksimalni tubuli nagnjeni k nespecifičnemu obarvanju številnih protiteles zaradi svoje intenzivne absorpcijske sposobnosti.
TEM je izziv, saj lahko številne ultrastrukture (imenovane virusom podobni delci) posnemajo viruse [14]. Na primer, multivezikularna telesa v citoplazmi podocitov in s klatrinom prevlečeni endocitozirani vezikli v tubularnih epitelijskih celicah imajo lahko videz virusne korone [8, 15]. Več raziskav biopsij iz obdobja pred COVID-om je pokazalo strukture, ki so morfološko enake tistim, o katerih poročajo kot o "virusnih delcih SARS-CoV-2" [16, 17]. Do danes niso poročali o študijah, ki bi uporabljale imunoelektronsko mikroskopijo za specifične virusne antigene.
Testi RNA veljajo za najbolj občutljive in specifične, vendar so lahko omejeni, če je virus prisoten pod stopnjo zaznave. RT-PCR zahteva homogenizacijo vzorca tkiva in lahko poroča o lažno pozitivnem rezultatu, če kri ni skrbno izprana iz vzorca, tako da test dejansko odkrije virus v zunajceličnem obtoku. Poleg tega, če se vzorci tkiva pridobijo v času obdukcije, lahko obseg postmortalne avtolize in degeneracije celic zaplete interpretacijo testov za odkrivanje virusov.
cistanches herba za ledvice
Nasprotujoče si študije, objavljene med aprilom in novembrom 2020, so sprožile stalno razpravo o tem, ali SARS-CoV-2 neposredno povzročaledvicaokužba (tabela 1). Več postmortalnih študij je poročalo o odkrivanju SARS-CoV-2z elektronsko mikroskopijo, IHC in/ali testi RNA [18–23] (vključno z enim prednatisom medRxiv Diao et al.). Omeniti velja, da sta 2 od teh študij uporabili protitelo proti SARS-NP, ki je vzbudilo pomisleke glede nespecifičnega signala, kot je opisano zgoraj [8]. Puelles et al. [22] so zagotovili prepričljive dokaze o pikčastem obarvanju virusne RNA v glomerulih in tubulih s hibridizacijo in situ, njihova študija pa je vključevala več negativnih kontrol SARS-CoV-2. Študija Brauna et al. [20] so dokazali uspešno okužbo kultiviranih tubulnih epitelijskih celic ledvic primatov z uporabo homogeniziranih vzorcev ledvic, pridobljenih med obdukcijo bolnikov s SARS-CoV-2; vendar bi lahko to ugotovitev pojasnila tudi možnost prisotnosti virusa v preostali krvi v ledvičnem tkivu.
Opozoriti je treba, da so poročali o težavah pri interpretaciji RNA-ISH v obdukcijskem tkivu [5], pri čemer obstaja redka tubularna pozitivnost pri SARS-CoV-2-pozitivnih in -negativnih bolnikih. Tako lahko v obdukcijskem tkivu RNA-ISH pokaže lažno pozitivne rezultate, prag in značilnosti za resnično pozitivno obarvanje pa je treba še določiti.
Nasprotno pa podatki biopsije živih bolnikov in druge študije obdukcije niso odkrile SARS-CoV-2 v ledvicah prek IHC, RT-PCR in RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Možno je, da odsotnost odkrivanja virusa odraža izločanje virusa iz ledvic, saj med začetno okužbo s SARS-CoV-2 in biopsijo ali obdukcijo ledvic pogosto mine. Kljub temu so negativna poročila bolj skladna z dejstvom, da je SARS-CoV-2 redko zaznan v urinu, ravni v urinu pa niso v korelaciji s stopnjo poškodbe ledvic [26, 27]. Poleg tega so krvne ravni na splošno nizke ali nezaznavne [27]. Ti podatki podpirajo idejo, da je večina ledvičnih zapletov SARS-CoV-2 verjetno posledica posrednih mehanizmov, čeprav lahko manjšina primerov dejansko kaže neposredno virusno okužbo ledvic.
Glede na to polemiko bi morale prihodnje študije uporabiti stroge kontrole, vključno s pozitivnim in negativnim tkivom na SARS-CoV-2-. Upravičene so večmodelne strategije odkrivanja, vključno z IHC, RNA-ISH in imunoelektronsko mikroskopijo. Verjamemo, da brez imunoelektronske detekcije samo morfološka ocena z elektronsko mikroskopijo ne zadostuje za potrditev prisotnosti virusnih delcev. Na srečo se pojavljajo objavljene validacijske študije protiteles SARS-CoV-2 in RNA-ISH [28], ki bodo pomagale usmerjati uporabo ustreznih komercialno dostopnih protiteles in sond RNA-ISH.
Dokaze o replikaciji virusa v celicah človeških ledvic je treba še potrditi [29, 30]. Na podlagi skupnih dokazov bodo terapije, ki izboljšajo hemodinamsko stabilnost in oksigenacijo ali zavirajo aktivacijo komplementa, verjetno izboljšale akutno ledvično poškodbo pri COVID-19. Trenutno ni dokončno, ali zaviranje virusne okužbe in replikacije neposredno modulira poškodbo ledvic.
cistanche erektilna disfunkcija za ledvice
Izjava o navzkrižju interesov
WL Lau je prejel honorarje in/ali podporo Freseniusa, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi in ZS Pharma. JE Zuckerman je plačan svetovalec za Leica Biosystems. A. Gupta je vložil 3 začasne patentne prijave za uporabo antagonistov PGD2 in tromboksana A2, vključno z ramatrobanom, za zdravljenje bolezni COVID-19 (št. prijave 63/003.286, vložene 31. marca 2020; 63/005.205 vloženo 3. aprila 2020; in 63/027.751, vloženo 2. maja 2020). K. Kalantar-Zadeh je prejela honorarje in/ali podporo od Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate in ZS Pharma.
oddelek za nefrologijo, hipertenzijo in presaditev ledvic, Medicinska fakulteta Univerze v Kaliforniji Irvine, Orange, CA, ZDA;
b Oddelek za patologijo in laboratorijsko medicino, David Geffen School of Medicine na Univerzi Kalifornije Los Angeles, Los Angeles, CA, ZDA
Viri financiranja
Avtorji se zahvaljujejo financiranju NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) in NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).
Avtorski prispevki
WLL in JEZ sta pripravila rokopis. WLL, JEZ, AG in KKZ so naredili popravke in potrdili končno različico rokopisa.
cistanche in tongkat ali za ledvice
Reference
1.Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Ali so ledvice tarča SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1. junij 2020; 318(6):F1454–f62.
2. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akutna poškodba ledvic pri COVID-19: nastajajoči dokazi o različni patofiziologiji. J Am Soc Nephrol. 2020 julij;31(7):1380–3.
3. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrična klinično-patološka korelacija biopsij ledvic, izvedenih pri bolnikih s COVID-19 z akutno okvaro ledvic ali proteinurijo. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.
4. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Trombotična mikroangiopatija pri bolniku s COVID-19. Kidney Int. Avgust 2020; 98 (2): 509–12.
5. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Postmortalne ugotovitve patologije ledvic pri bolnikih s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31 (9): 2158–67.
6. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: povezana poškodba ledvic: serija primerov izvidov biopsije ledvic. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.
7. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Ugotovitve biopsije ledvic pri bolnikih s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.
8. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsirajoča glomerulopatija pri bolniku s COVID-19. Kidney Int Rep. 2020, junij; 5 (6): 935–9.
9. Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Ugotovitve biopsije ledvic pri bolnikih s COVID-19, poškodbo ledvic in proteinurijo. Am J Kidney Dis.
18. november 2020.
10. Peleg Y, Kudos S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akutna poškodba ledvic zaradi kolabirajoče glomerulopatije po okužbi s COVID-19. Kidney Int Rep. 2020, 28. apr.; 5 (6): 940–5.
11. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrična klinično-patološka korelacija biopsij ledvic, izvedenih pri bolnikih s COVID-19 z akutno okvaro ledvic ali proteinurijo. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.
12. Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Bolezen antiglomerularne bazalne membrane med pandemijo CO-VID-19. Kidney Int. september 2020; 98(3):780–1.
13. Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. Vaskulitis De Novo, povezan z ANCA, z glomerulonefritisom pri COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov; 5 (11): 2079–83.
14. Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivezikularna telesa, ki posnemajo SARS-CoV-2 pri bolnikih brez COVID-19. Kidney Int. 2020 julij;98(1):233–4.
15. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopatološke in ultrastrukturne ugotovitve v materialu posmrtne biopsije ledvic pri 12 bolnikih z AKI in COVID-19.J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.
