Verbaskozid – pregled njegovih protitumorskih aktivnosti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Povzetek

Rak je skupek bolezni, vključno z nenormalno rastjo celic, ki se lahko razširijo na drugo tkivo.Verbaskozid (ali akteozid)je naravno prisoten, v vodi topen sekundarni metabolit s pomembnimi biološkimi lastnostmi, ki je široko razširjen v rastlinskem kraljestvu.Verbaskozidje farmakološko aktivna spojina s številnimi nedavnimi dokazi, ki podpirajo njeno biološko delovanje in varnost. Ta pregled se osredotoča na nedavne študije, ki se ukvarjajo s protitumorskimi aktivnostmiverbaskozidsam in kot sinergistično sredstvo ter nanoproizvod. Prikazuje tudi najnovejši napredek v njegovih protitumorskih učinkih, citotoksični selektivnosti in njegovi učinkovitosti pri zdravljenju raka,in vitro in/alivi-vo.

Ključne besede:Verbaskozid, feniletanoidi, fenilpropanoidi, glikozidi, citotoksični, protitumorski

1. Uvod

Kljub znatnemu tehnološkemu napredku pri diagnostiki in zdravljenju tumorjev v zadnjih nekaj desetletjih se izkaže, da je rak (CA) eden ključnih vzrokov smrti po vsem svetu [1] in velja za drugi vodilni vzrok smrtnosti. Svetovna zdravstvena organizacija je leta 2018 zabeležila 9,6 milijona smrti [2]. Rak lahko poškoduje različne organe in se pojavi na različnih nivojih tkiva. CA prostate, pljuč, debelega črevesa in danke, jeter in želodca so najpogostejše vrste CA pri moških, medtem ko so CA dojk, materničnega vratu, ščitnice, pljuč in debelega črevesa in danke najpogostejši tipi pri ženskah[1]. Poleg tega je krvni CA najpogostejši CA pri otrocih [3]. Pogosti vzroki za CA so parametri življenjskega sloga (90 odstotkov - 95 odstotkov), kot so prehranjevalne navade uživanja gaziranih pijač, slaba prehrana, kajenje, nezdrava hrana in prekomerno uživanje alkohola. Poleg genetskih dejavnikov (5 odstotkov - 10 odstotkov )[4]. Dandanes, ko je koronavirus postal pandemija, obstaja večja verjetnost, da bodo posamezniki z rakom zboleli za koronavirusno boleznijo (COVID- 19)[5].

Za zdravljenje raka je na voljo veliko možnosti, začenši s kirurško odstranitvijo in obsevanjem velike akumulirane ali velike biomase raka. Naslednja možnost po operaciji in obsevanju je zdravljenje s sistemsko kemoterapijo. Kemoterapevtska sredstva vključujejo alkilirajoča sredstva ((npr. doksorubicin), antimetabolite (npr. citarabin), sredstva proti tubulinu (taksani), hormone, molekularna tarčna sredstva in fitokemikalije [5].

Fitokemikalije so naravno prisotne spojine iz rastlin, ki služijo kot ključni viri za zdravljenje raka in proizvodnjo novih zdravil. Številni primeri fitokemikalij, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka, vključujejo analoge podofilotoksina, analoge taksola, alkaloide vinca, kot sta vinblastin in vinkristin ter polifenole. Najpogostejši mehanizem fitokemikalij je uravnavanje molekularnih poti v rakavih celicah [6]. Polifenoli so bili obširno preučeni glede njihovih možnih koristi, kot so antioksidativne, antiangiogene, antiproliferativne protitumorske, hipoglikemične in imunomodulatorne lastnosti, ki so se povečale pri njihovi uporabi v funkcionalni živilski, farmacevtski in kozmetični industriji [7]. Fenolne spojine lahko hitro lovijo proste radikale, kot so hidroksilni radikali, superoksidni radikali, peroksilni radikali, vodikov peroksid (H2O2) in reaktivne kisikove spojine (ROS) s prenosom posameznega elektrona ali vodikovih atomov na proste radikale. Ti mehanizmi so glavni fizikalno-kemijski dejavniki za oceno antioksidativne učinkovitosti rastlinskih polifenolov [8].

Čeprav je bilo narejenih veliko izboljšav, je več polsintetičnih ali sintetičnih derivatov protitumorskih zdravil odvisnih od naravnih molekul z antineoplastičnimi lastnostmi. Na tem področju največji prispevek protitumorskih molekul pripada rastlinskim sekundarnim metabolitom, predvsem fenolnim spojinam[9]. Rastlinski polifenoli lahko zavirajo razvoj CA z modulacijo nekaterih poti prenosa signala, ki potekajo v rakavih celicah. Ključni protitumorski mehanizmi vključujejo modulacijo nekaterih apoptotičnih proteinov, kot so ciklooksigenaza-2, NF-ĸB, endotelin- 1 in STAT3, ter modulacijo provnetnih citokinov[10]. Različni polifenoli so rastlinskega izvora in predstavljajo okoli 8000 različnih struktur. Imajo vsaj enega ali več aromatskih obročev, ki vsebujejo vsaj eno ali več hidroksilnih skupin, ki so povezane z glikozidi ali estri, kar povečuje njihovo stabilnost. Fenolne spojine vključujejo različne molekule, kot so flavonoidi, lignani, stilbeni, tanini in fenolne kisline (hidroksicimetne kisline in hidroksibenzojske kisline) [11].

Feniletanoidno-fenilpropanoidni glikozidi (PPG) so široko razširjene spojine v kraljestvu rastlin, večina teh spojin je izoliranih iz zdravilnih rastlin, ki so topne v vodi in organskih topilih[12]. Tovrstni glikozidi niso specifični za noben organ v rastlini, izolirani so bili iz rastlinskih listov, nadzemnih delov, lubja, korenin, kalusov in celičnih kultur [13][14]. Večina teh glikozidov, o katerih so še poročali, je bila izolirana iz družin Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae in Lamiaceae[15].

Za osnovno strukturo so značilni 3 deli, ki so hidroksifeniletilni (C6–C2) del, del cimetove kisline (C6–C3) in sladkorni del (ki je običajno di ali trisaharid), na katerega sta prva dva dela vezana z glikozidno vezjo. [16], kot je prikazano na (slika 1) [17]. V zadnjih nekaj letih se je pozornost povečala glede te vrste glikozidov,verbaskozid(GLAGOL) predvsem zaradi velikega števila literature, ki opredeljuje njegovo očitno vlogo pri profilaksi in zdravljenju različnih motenj in bolezni.[18]

Ta pregled je bil izveden, da bi se osredotočil naverbaskozidin njegovoin Vivo in/aliv vitroprotirakavo delovanje proti različnim vrstam tumorjev ali rakavim celičnim linijam. Razširi se tudi na prikaz možnega mehanizma proti raku sam ali v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku. Poleg tega v kratkem obravnava nekatere nove aplikacije VERB z nanotehnologijo. Poleg tega ta študija pritegne pozornost na visoko učinkovitost in varnost VERB-a za vstop na klinično področje.

2. kemija in Biosintetika Pot Verbaskozida

(GLAGOL)

VERB je pomemben sekundarni presnovek, ki je porazdeljen v različnih rastlinskih vrstah in je sestavljen iz štirih delov, feniletil alkohola, kofeinske kisline, ramnoze in glukoze. Biosintezno pot VERB je treba še popolnoma pojasniti. Prvi koraki so dobro znani, številni intermediati in ključni encimi z ustreznimi geni pa ostajajo neznani. Obstoječe znanje o tej biosintetski poti je odvisno od poskusov, ki vključujejo hranjenje rastlin s prekurzorji, označenimi s specifičnimi izotopi [19]. Biosinteza se začne z nastajanjem prekurzorjev tirozina in fenilalanina po poti šikimske kisline[20]. Hidroksitirosolni del VERB-a se sintetizira iz tirozina prek tiramina in tudi iz dopamina, vendar se njegov kofeoilni del biosintetizira iz fenilalanina po poti cimetove kisline [21]. Molekula dopamina se z oksidacijo v aldehid združi v feniletanoid-fenilpropanoidni glikozid, nato z redukcijo v alkohol, čemur sledi -glikozilacija[22]. Sladkorni del je disaharid (ramnoza in glukoza), feniletanoidni in fenilpropanoidni del pa sta na ramnozni del vezana z etrom inestrska vez [19].

Do sedaj so odkrili številne bioaktivnosti VERB-a, ima širok spekter farmakoloških aktivnosti. Rastline, ki so bogate s temi glikozidi, so znane po svojih močnih antioksidativnih aktivnostih [23]. Številni raziskovalci so uporabili različne tumorske modele za identifikacijo protitumorskih aktivnosti PPG. VERB, dobro znani PPG, ki ima različne in vitro in in vivo klinične aktivnosti pri različnih boleznih[24][25], z z dokazi podprto bioaktivnostjo, vključno z nevroprotekcijo [26], antidiabetikom[27], antioksidantom[28], proti raku[29]protivnetno, antiandrogensko, protimikrobno [30][31][32]. Študije toksičnosti zdravila VERB so pokazale njegovo visoko stopnjo varnosti, saj je peroralni LD50 nižji od 2000 mg/kg, kar mu daje visoko raven varnosti[33].

3. Proti raku dejavnosti

VERB je pokazal protirakavo delovanje proti številnim rakavim celičnim linijam, kot sledi spodaj.

3.1. možgani Rak

Glioblastom je eden najpogostejših malignih tumorjev v gliomih, predstavlja približno 45,5 odstotka primarnih malignih tumorjev možganov [34]. SHP- 1 je eden od proteinov tirozin fosfata, ki velja za edinstven tumorski supresorski gen, ki je vključen v različne znake glioblastoma in drugih vrst raka. Ključni mehanizem, s katerim SHP- 1 omejuje napredovanje in razvoj raka, je zmožnost oslabitve signalnih poti, ki nadzorujejo celično proliferacijo, migracijo, preživetje in invazijo [35]. Aktivnost SHP- 1 lahko zavre majhna moteča RNA (siRNA)[36].

Leta 2018 so kitajski raziskovalci preučevali delovanje zdravila VERB proti raku tako, da so ciljali na proteinsko tirozin fosfatazo (SHP- 1) in STAT3. Rezultat je pokazal nižjo aktivnost VERB pri dajanju skupaj s si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) ter večjo celično migracijo in invazijo v primerjavi s tisto, prikazano pri miših, zdravljenih z VERB[37]. Poleg tega je bila stopnja preživetja v skupini miši, zdravljenih s kombinacijo temozolomida (TMZ) in VERB, manjša kot v skupinah, zdravljenih samo z VERB ali TMZ z večjo apoptozo. Rezultati so pokazali, da lahko si-SHP- 1 delno obrne učinek VERB z zmanjšanjem izražanja SHP- 1 in povečanjem izražanja p-STAT3 (p-STAT3, ki je pogosto povezan s celico preživetje, širjenje in transformacija) [38]. Rezultati so pokazali, da je VERB okrepil s TMZ inducirano inhibicijo invazije in migracije celic U87 (celična linija možganskega tumorja) [39]. Poleg tega je kombinacija TMZ z VERB ponudila terapevtsko zmogljivost za zdravljenje glioblastoma. Ta sinergistični učinek zdravila VERB na terapevtske mehanizme TMZ je bil razložen s potjo protein kinaz, aktiviranih z mitogenom (MAPK). Ta sinergistični učinek je bil dokazan tudi na celični liniji C6 iz podganjega glioblastoma, zdravljenega s TMZ, z VERB. Po sočasnem zdravljenju so rezultati pokazali višje ravni izražanja LC3 in LAMP1 (označevalcev avtofagije)[40] ter višjo stopnjo pretvorbe LC3-I v LC3II (znak generiranja avtofagosoma), kar je vodilo v izboljšanje avtofagije. Poleg tega je kombinirana terapija pokazala stopnje izražanja p-ERK, P-38 in p-JNK (MAPK, ki so se aktivirale kot odziv na stresne dražljaje) višje kot zdravljenje samo s TMZ[37].

3.2. Kolorektalni Rak

Rak debelega črevesa in danke (CRC), drugi najpogostejši rak v Združenih državah, je povezan z visoko razširjenostjo mutacij [36]. VERB ima s 5-fluorouracilom (5-Fu) visok sinergistični učinek proti rakavim celicam debelega črevesa in danke. Odpornost kolorektalnih rakavih celic je bila prej povezana s povečano regulacijo poti AKT/PI3K v teh tumorskih celicah [41], zato je bila supresija te poti predlagana za preobčutljivost rakavih celic na konvencionalno zdravljenje. Ekspresija genov Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K in kaspaze-3,8,9 je bila ocenjena v celicah Caco-2, obdelanih z 5- Fu plus GLAGOL kot kombinirana obravnava. Kombinirano zdravljenje je povzročilo višjo raven izražanja Bax kot samo 5-Fu (10 μM) in VERB (0,1 μM). Poleg tega so celice, obdelane z VERB plus 5-Fu, pokazale več kot 1-krat nižje razmerje P-AKT/skupni AKT kot pri kontrolnih celicah, kar kaže na izboljšanje celic raka debelega črevesa na 5-Fu[42 ]. Kombinirano zdravljenje je pokazalo znatno zmanjšanje PI3K, ki je doseglo 89,14 odstotka v primerjavi s kontrolnimi celicami. V primeru kaspaz-3, 8 in 9 je kombinirano zdravljenje povečalo te kaspaze za 7,1-krat, medtem ko je bilo povečanje samo v primeru uporabe 5-Fu v primerjavi s kontrolo[43] 6,7-krat. ].

V drugi študiji so bile celične linije človeškega kolorektalnega raka LoVo, HCT- 116, SW620 in HT- 29 uporabljene za študijo in vitro, celice HCT- 116 pa so bile uporabljene za študijo in vivo na golih miših . VERB je pokazal, da so bile z naraščajočimi odmerki (20, 40 in 80 mg/kg/dan) stopnje zaviranja teže tumorja 42,79 odstotka, 53,90 odstotka oziroma 60,99 odstotka. Zlasti pri večjem odmerku je bila protitumorska učinkovitost zdravila VERB podobna 5-Fu. VERB je izboljšal tudi izražanje Bax, HIPK2 in p53 (proapoptotičnih proteinov) v tumorjih [44] ter zmanjšal izražanje Bcl-2 (protiapoptotičnega proteina) na način, ki je odvisen od odmerka. Ko se zdravilo VERB daje skupaj s p53-specifičnim zaviralcem (PFT-a), se stopnja apoptoze zelo zmanjša, kar močno nakazuje, da je apoptoza, ki jo sproži VERB, posledica aktivacije signalne poti p53-HIPK2 [45].

3.3. Pljuča Rak

Pljučni rak je glavni vzrok umrljivosti zaradi raka po vsem svetu (18,41 odstotka smrti zaradi raka) in povzroči več smrti kot rak debelega črevesa in danke, materničnega vratu in dojke skupaj [46] približno 15 odstotkov bolnikov s pljučnim rakom ostane živih pet let po diagnozi, ker približno 70 odstotkov bolnikov ima v času diagnoze progresivno bolezen [47].

Protitumorski mehanizmi za VERB na sposobnost preživetja celic A549 (celica adenokarcinoma iz človeških alveolov), HT-29 (rakasta celica iz človeškega debelega črevesa) in MCF-7 (celična linija človeškega raka dojke) ter Opazili so mehanizme, ki so vključevali zaustavitev celičnega cikla, spremembo apoptoze in znotrajcelično raven ROS (ki imajo protitumorski učinek na visoki ravni) [48]. Zmanjšanje viabilnosti celic je bilo odvisno od koncentracije, pri 100 µg/ml je bila viabilnost celic VERB zmanjšana za 60,9 odstotka, 65,6 odstotka, 68,6 odstotka pri A549, HT-29 in MCF-7 celic oz. IC50 celic MCF-7 je bil nižji kot pri drugih celicah (i.e. A549 in HT -29), kar je pokazalo večjo občutljivost teh celic na protitumorsko aktivnost VERB, kot je prikazano na (slika 2). Stopnja apoptoze se je v celicah A549, MCF-7 in HT-29 v primerjavi s kontrolnimi celicami povečala za 2,3, 2,5 in 7{8}}krat. VERB je prav tako pokazal povečanje proizvodnje ROS v vseh rakavih celicah z največjimi učinki od 1 do 2 ur po zdravljenju z VERB (100 ug/mL), pljučne celice A549 so pokazale največjo občutljivost, pri čemer so se ravni ROS povečale za 9,4 odstotka, 21,3 odstotkov in 37,7 odstotkov po 2, 3 oziroma 24 urah inkubacijske dobe [49].

3.4. Jetra Rak

Največji organ v človeškem telesu, jetra, ki je lahko izpostavljen številnim pogojem in rutinam (npr. virusna okužba, toksini in zloraba alkohola), ki vodijo do vnetij in poškodb, ki lahko vodijo do jetrnega karcinoma; čezmerna proizvodnja pro-vnetnih citokinov je glavni vzrok za vnetje in poškodbe jeter [50].

Ocenjeno je bilo zaviralno delovanje VERB-a proti nastajanju faktorja tumorske nekroze (TNF-) in interlevkina-6 (IL-6) v primerjavi s silimarinom. Najprej so bile celice HepG2 (rakasta celična linija iz človeških jeter) obdelane z VERB pri 40, 60 in 80 μM, nato pa so bile celice obdelane z alkoholom za indukcijo proizvodnje citokinov (tj. TNF- in IL-6 ); največja inhibicija (v primerjavi s kontrolo), prikazana pri koncentraciji 80 μM VERB, ki je neodvisna od časa. Inhibicija IL-6 in TNF- s strani VERB je bila ocenjena na 37,9 % oziroma 28,3 %, medtem ko je silimarin pri 100 μM pokazal 29,9 % oziroma 38,7 % inhibicijo TNF- in IL-6 [ 33].

Slika 2. Krivulja koncentracije in odziva, ki prikazuje IC50 za vsako vrsto celice. MCF-7 kaže večjo občutljivost na zdravljenje z nižjim IC50,

medtem ko MCF- 10A ne kaže opaznih sprememb po zdravljenju, kar kaže na visoko selektivnost VER.

VERB je pokazal visoko učinkovitost proti hepatocelularnemu karcinomu (HCC) po analizi proliferacije in migracije celic v ksenograftih HLF, JHH-7 in BEL7404 (celična linija jetrnega tumorja iz človeka) pri miših. Poleg tega je bila inhibicija angiogeneze z VERB analizirana tudi z uporabo endotelijskih celic človeške popkovnične vene (HUVEC). S kalikreinom povezana peptidaza (KLK) je bila predlagana kot tumorski biomarker pri diagnozi in prognozi različnih vrst raka zaradi njenega motenega izražanja [51]. VERB ima tudi sposobnost izvajanja protitumorske aktivnosti v celičnih linijah HCC in pri miših, ki se transfektirajo s HUVEC, s povečanjem ravni p53 in zaviranjem KLK in angiogeneze ter prepovedjo celične proliferacije v vseh treh celičnih linijah. Vendar pa je bila moč prepovedi skupaj s sorafenibom (proti raku) kot sočasnim zdravljenjem močnejša od moči sorafeniba ali zdravila VERB samega. Poleg tega je VERB plus sorafenib pokazal večjo inhibicijo celjenja ran kot enkratno zdravljenje, kar kaže na visoko učinkovitost VERB pri preprečevanju celične migracije. V primeru angiogeneze, ki je povezana z rastjo tumorja, napredovanjem in metastazami, so bili pri sočasnem zdravljenju zelo učinkoviti tudi zaviranje migracije HUVEC, poravnava in raztezek ter tvorba posod podobnih struktur [52].

3.5. Prsi Rak

Pokazalo se je, da je učinek VERB podoben učinku znanih fitoestrogenov, kot je resveratrol, kar kaže, da ima VERB rastlinsko estrogensko delovanje [53]. VERB deluje proti raku dojk, kar bi lahko antagoniziralo uravnavanje luciferaze elementa odziva na estrogen (ERE) z estradiolom, ker ima VERB konkurenčen učinek z estradiolom tako, da blokira receptorje estrogena v celicah HeLa. VERB je sodeloval s sterilno alfa motivno domeno 3 (SAMD3), ki je gen za kodiranje beljakovin, kar je povzročilo njegovo fosforilacijo, kar bi lahko oviralo celično proliferacijo. Poleg tega je VERB pokazal, da spodbuja izražanje aktivatorskega proteina 1 (AP- 1), ki lahko uravnava številne celične procese, vključno s proliferacijo, diferenciacijo in apoptozo; aktiviran AP- 1 lahko zmanjša ekspresijo genov MYC (onkogen) in CDk6, kar je pomemben ključ pri napredovanju celičnega cikla[54].

V Turčiji so nekateri raziskovalci izolirali GLAGOL izPhlomisnissoliiin proučevali sposobnost VERB za apoptotično indukcijo v celičnih linijah raka dojke. VERB IC50 za celične linije MCF-7 in MDA-MB 231 po izpostavljenosti različnim koncentracijam VERB, kot je prikazano v (tabela 1).

Tabela 1. VERB IC50 za celične linije MCF-7 in MDA-MB 231.Po uporabi različnih koncentracij VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 in 0,1 μM) je rezultat pokazal, da je bilo le 100 μM učinkovito z najvišjo citotoksično aktivnostjo na MCF{ {10}} po 72 urah in največja citotoksična aktivnost na MDA-MB 231 po 24 urah, 48 urah in 72 urah [55].

3.6. Hematološki Rak

Dinamika hematopoetskih matičnih celic je lahko pred mnogimi vrstami raka krvi, vključno z mielodisplastičnim sindromom, mieloproliferativnimi novotvorbami, kronično limfocitno levkemijo in akutno mieloično levkemijo [56]. Kyung-Won Lee in njegova skupina sta razkrila, da je VERB preprečil rast celic HL-60 (celična linija človeške levkemije) v slogu, ki je odvisen od časa in koncentracije z IC50 30 mM. Poleg tega je analiza pretočne citometrije pokazala, da je VERB blokiral napredovanje celičnega cikla v fazi G1 v celici HL-60 [57]

Nanotehnologija je uporaba materiala na atomski, molekularni ali nadmolekularni ravni za različne namene. V medicini ima nanotehnologija napredno vlogo pri izboljšanju absorpcije, biološke uporabnosti in učinkovitosti zdravil[58]. Dokazano je, da se nanonosilci, obremenjeni z antioksidanti, lahko uporabljajo v različnih formulacijah z visokim antioksidativnim učinkom z nadzorovanim sproščanjem, ki bi ustrezale sodobnim zahtevam potrošnikov[11]. Pred kratkim so kitajski znanstveniki razvili nov sistem za boljšo dostavo VERB za izboljšanje njegovega kemoterapevtskega učinka proti tipu levkemičnih celic, odpornih na zdravila (K562/A02, KA). Nov kombinirani produkt poli N-izopropil akrilamida z zlatimi nano lupinami je pokazal boljšo vlogo pri dostavi zdravil[59]. Nanoprodukt VERB (200 mm) je pokazal očitne zaviralne učinke na tumor s povečanjem ekspresije iniciatorskih kaspaz (npr. kaspaze 3,8,9) znotraj celic KA z manjšo velikostjo tumorja v primerjavi s kontrolno skupino in tistimi, zdravljenimi samo z VERB. , in rezultat je dokazal, da ta sistem dostave poveča protirakavo aktivnost VERB

3.7. koža Rak

Polifenoli rastlinskega izvora so znani po svojih antioksidativnih, protivnetnih, antimutagenih in antiproliferativnih lastnostih.v vitroininvivo[61]. Potrjeno je bilo, da so zaščitni učinki polifenolov v zelenem čaju proti kožnemu raku, ki ga povzroči UVB [62], procianidini v grozdnih pečkah [63], kurkumin, silimarin in genistein močna zaščitna sredstva proti začetku in napredovanju stopenj UVA in UVB karcinogeneze pri miših. model[64][65][66][67]. Vendar zaradi njihove slabe absorpcije v prebavilih, majhne biološke uporabnosti in izboljšanega metabolizma; klinična kemozaščitna vrednost zdravila VERB in drugih polifenolov po peroralni poti je še vedno vprašljiva[68].

Poleg tega se je izkazalo, da je VERB bolj toksičen v celicah A5 (večstopenjski rak mišje kože) kot celice C5N (ne rakotvorne). Ugotovljeno je bilo, da je VERB različno zmanjšal fosforilacijo ribosomskega proteina S6 in povečal fosforilacijo p53, Creb1, Stat6, Fak1 in pro-apoptotičnega Stat1 v A5 v primerjavi s celicami C5N, prav tako pa je VERB povzročil zatiranje MMP{{ 12}} in MMP-9 aktivnosti v celicah A5. To kaže, da ima VERB dokazano selektivnost proti tumorskim celicam [69].

3.8. Prostata Rak

Rak prostate je eden najpogostejših karcinomov pri moških[70]. Obstaja veliko kemoterapevtskih sredstev za zdravljenje raka prostate, ki so izjemno strupena za normalna tkiva[71]. Za rešitev tega problema je imelo sočasno zdravljenje kemoterapevtskega sredstva z zdravilom antiproliferativni učinek. Več študij je razkrilo, da imajo naravni sekundarni presnovki, ki vsebujejo del cimetove kisline, antiproliferativne učinke na tumorske celične linije [57].

VERB ima sposobnost spodbujanja apoptoze prostate pri podganah in zaviranja benigne hiperplazije prostate (BPH). VERB z zdravljenjem z visokimi odmerki lahko povzroči apoptozo v celicah prostate podgan, ki je bistveno višja v primerjavi z modelno skupino [72]. Zdravljenje z zdravilom VERB je znatno preprečilo celično proliferacijo in migracijske sposobnosti celične linije moških tumorjev prostate (npr. celice PC-3 in Du- 145) z zaviranjem poti HMGB1/RAGE, kar je povzročilo znižanje regulacije TGF- -povezano napredovanje epitelno-mezenhimskega prehoda (EMT).

[73].

4. Razno

DNK je pod stalnim stresom, ki je posledica celičnega metabolizma ali okoljskih dejavnikov [74]. Reaktivne kisikove vrste (ROS) povzročajo poškodbe DNK z oksidativnimi poškodbami, zato igrajo pomembno vlogo pri nastanku tumorjev [75]. Oksidativni stres DNK je bil vpleten v indukcijo več bolezni, vključno z vnetji, srčnimi boleznimi in rakom [76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) je korejska rastlina, ki je bogata z VERB[77]. Nedavna korejska študija je pojasnila bistveno vlogo AAD pri preprečevanju oksidativne poškodbe DNK. Rezultati so pokazali, da je AAD odstranil 1,1-difenil-2-pikril hidroksil (DPPT) in 2,2-azino-bis (3-etil benzotiazolin-6-sulfonsko kislino ) prostih radikalov diamonijeve soli (ABTS) na način, odvisen od odmerka, je bil IC 50 za AAD in kontrolo (L-askorbinska kislina) 8,8 oziroma 5,0 ug/ml v primeru DPPT ter 6,47 in 10,49 ug/ml v primeru ABTS. ADD je tudi povečal sposobnost preživetja celic v primerjavi s kontrolnimi celicami po izpostavljenosti poškodbam, ki jih povzroča H2O2-[78].

VERB velja za najmočnejši antioksidant, prepoznan v odpadkih avstralske oljčne tovarne [79]. VERB Hidroksitirozol in oleuropein pri 10 μM sta znatno zmanjšala proliferacijo želodčnega adenokarcinoma (celice AGS) za 19, 27 oziroma 16 odstotkov. Čeprav je bil izvleček etil acetata iz odpadkov oljčnega mlina (izvleček bisfenolov) močnejši kot antiproliferativen kot sam VERB[80].

VERB je pokazal tudi protitumorsko delovanje proti oralnemu ploščatoceličnemu karcinomu (OSCC) z zmanjšanjem vitalnosti in metastaz rakavih celic HN6 in HN4, hkrati pa spodbuja apoptozo. VERB je učinkovito zaviral aktivacijo in nizvodno delovanje jedrnega faktorja (NF)-jB ter izražanje Bcl-2/Bcl-XL, kar je povzročilo visoko stopnjo apoptoze celic OSCC, posledično izražanje mRNA in matrične metaloproteinaze-9 je bil potlačen, tako da VERB zavira metastaze rakavih celic

[81].

4.1. GLAGOL in Nanotehnologija

Temelji na prednosti nanotehnologije pri zdravljenju raka pri izboljšanju farmakokinetike in zmanjševanju sistemske toksičnosti kemoterapije ob predpostavki selektivnega ciljanja in dostave teh zdravil proti raku tumorskim tkivom[82]. Tako je ugoden učinek nanodelcev, polnih zdravilnih učinkovin, postal zelo ugotovljen [83]. Številni raziskovalci preučujejo uporabo nanodelcev VEBR pri zdravljenju raka in rezultati so bili boljši kot brez nanodelcev. VERB, prenesen na nanodelce niklja, je pokazal sinergistični učinek na indukcijo apoptoze v na doksorubicin odporni človeški eritrolevkemični celični liniji (K562). Opazovanja kažejo, da lahko nikelj olajša privzem VERB v celice K562. Poleg tega je študija in vivo pokazala, da bi lahko ti nanodelci učinkovito zavirali rast tumorja pri miših. Tako lahko VERB-Nickel služi kot nov pristop za občutljivo vodenje tumorskih celic do učinkovite kemoterapije[77]. Raziskovali so tudi nanodelce zlata (Au) VERB in dokazali, da nanodelci VERB-Au zagotavljajo učinkovito strategijo za nadzor rasti tumorskih celic[29].

4.2. Varnost in Stran Učinki ofVERB

VERB ima širok razpon bioloških in farmakoloških aktivnosti, zato je proučevanje njegovih stranskih učinkov in toksičnosti pomembno.[18] VERB ima peroralni LD50 manj kot 2000 mg/kg, kar mu daje visoko raven varnosti[33]. Enkratna intraperitonealna injekcija VERB pri 1, 2 in 5 g na kg ni povzročila smrti in stranskih učinkov pri miših. Zato je bilo ugotovljeno, da je vrednost LD50 za VERB večja od 5 g na kg, snov z LD50 v območju 1 - 5 g na kg pa velja za nizko strupeno[84]. Poleg tegainvitro, VERB ni pokazal citotoksičnih učinkov na celice HepG2 in NIH pri koncentracijah do 400 μM, prav tako VERB ni povzročil pomembnih sprememb hematoloških, biokemičnih in histopatoloških parametrov [85]. Morda bodo potrebne nadaljnje obsežne študije za določitev možnih škodljivih učinkov VERB-a.

5. Sklepi

Ta pregled je povzel najnovejše študije, ki so dokazale protitumorsko delovanje zdravila VERB. Kot polifenolna spojina je VERB pokazal močno antioksidativno in antiproliferativno učinkovitost, sam in kot sinergistično sredstvo. VERB je lahko učinkovitejši, če ga dajemo skupaj s kemoterapevtikom (npr. TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib itd.). Poleg tega je pri sočasnem zdravljenju potreben manjši učinkoviti odmerek kemoterapevtika in s tem manj toksičnih učinkov kemoterapije. Na primer, IC50 5-Fu se je močno zmanjšal z 1,1990 μM, ko je bil uporabljen kot enkratno zdravljenje, na 0,1875 μM v kombinaciji z 0,1 μM VERB. Celice, obdelane s VERB plus 5-Fu, so pokazale najnižje ravni p-AKT v primerjavi s celicami VERB, kontrolo in 5-celicami, obdelanimi s Fu.

Za odporne celice so značilni spremenjen transport membrane, izboljšano popravljanje DNK, napake v apoptotični poti, modifikacija proteinov, ciljnih molekul in mehanizmov poti, kot je encimska deaktivacija [86]. Eden od načinov za premagovanje tumorske celice, odporne na več zdravil, je nanoprodukt, ki poveča biološko uporabnost učinkovin proti raku v tumorski celici. Nanoproizvod VERB je znatno spodbudil izražanje kaspaz, povezanih z apoptozo, v tumorskih celicah, kar bi lahko ponudilo nov kemoterapevtski pristop pri zdravljenju raka, kot je levkemija. ROS je kot meč z dvema robovoma, pri nizkih ravneh ROS poveča preživetje tumorskih celic [87], medtem ko lahko pri visoki ravni ROS preglasi rast tumorja z aktivacijo zaviralcev celičnega cikla [88]. Poleg tega ima VERB visoko sposobnost povečanja ROS v tumorskih celicah podobnih A549, HT-29 in MCF-7, ki so pokazali časovno odvisno generacijo ROS v tumorskih celicah (1 - 24 ure) [49].

Skupni podatki z dokazi so pokazali, da je VERB aktivna spojina z visoko selektivnostjo, brez toksičnosti pri živalih in brez mutagenih učinkov, in zdi se, da je možna prihodnja uporaba sočasne terapije z VERB in kemoterapijo v kliniki [69]. [89]. Poleg tega je nalaganje VERB na nanodelce lahko dobro orodje za dostavo VERB na mesta raka [9].

Kljub obilici dostopnih laboratorijskih podatkov, ki opisujejo protitumorsko delovanje zdravila VERB poin-vitrinarezultati dodajajo k živalskim modelom, ostaja veliko vprašanj nerešenih glede dejanskih kliničnih aplikacij. Pomembne so na dokazih temelječe raziskave na ljudeh v velikem obsegu z natančnimi terapevtskimi nastavitvami. Potrebne so intenzivnejše študije za določitev kliničnega potenciala VERB-a, kar bo omogočilo njegovo sprejetje kot terapevtske spojine. GLAGOL ima tudi posebno strukturo, ki je predlagala zanimivo ogrodje s številnimi reaktivnimi mesti za kombinatorično kemijo.

Konflikti od Obresti

Avtorji izjavljajo, da v zvezi z objavo tega prispevka ni navzkrižja interesov.

Reference

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. in Jemal, A. (2016) Statistika zdravljenja raka in preživetja, 2016 CA: A Cancer Journal for Clinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) (2020) Rak.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=zavihek_1

[3] Lee, SH in Ham, EM (2010) Razmerje med optimistično pristranskostjo glede raka in preventivnim vedenjem korejskih, kitajskih, ameriških in japonskih odraslih, ki prebivajo v Koreji. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. in Aggarwal, BB (2008) Rak je bolezen, ki jo je mogoče preprečiti in zahteva velik življenjski slog Spremembe. farmacevtske raziskave, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. in Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Hudi dogodki COVID- 19: Sistematični pregled in metaanaliza. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL in Fleury-Souverain, S. (2011) Analiza zdravil proti raku: pregled. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR in Jafari, SM (2019) Nanokapsulacija karotenoidov v nanonosilcih na osnovi lipidov. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. in Toscano, M. (2011) Molekularna osnova delovnega mehanizma naravnih polifenolnih antioksidantov. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM in McClements, DJ (2017) Nanotehnološki pristopi za povečanje biološke uporabnosti hranil. Advancesin FoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. in Jafari, SM (2021) Izboljšanje vloge karotenoidov pri preprečevanju/zdravljenju raka prek različnih sistemov za dostavo nano. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. in Jafari, SM (2020) Izboljšanje učinkovitosti naravnih antioksidantnih spojin prek različnih nanonosilcev. Advancesin ColloidandInterfaceScience, 278, ID članka: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. in Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Kombinatorna kemija&High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. in Marston, A. (2013) Čiščenje, stabilnost in protiglivično delovanje verbaskozida iz izvlečkov listov Lippiajavanica in Lantana camara. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.